第十章  间质性肺疾病与结节病
　　第一节  间质性肺疾病
　　间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病，通常亦称作弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease, DPLD）。ILD并不是一种独立的疾病，它包括200多个病种。尽管每一种疾病的临床表现、实验室和病理学改变有各自的特点，然而，它们具有一些共同的临床、呼吸病理生理学和胸部X线特征。表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。病程多缓慢进展，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡。
　　【肺间质的概念】
　　肺实质指各级支气管和肺泡结构。肺间质是指肺泡上皮与血管内皮之间、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管及淋巴管组织。正常的肺间质主要包括两种成分：细胞及细胞外基质。
　　（一）细胞成分
　　在肺间质内，约75％是细胞成分，其中约30%-40%是间叶细胞；其余是炎症细胞及免疫活性细胞。间叶细胞包括成纤维细胞、平滑肌细胞及血管周围细胞等。成纤维细胞至少包括三种细胞：难以归类的间质细胞、成纤维细胞及肌成纤维细胞。炎症及免疫活性细胞包括：单核-巨噬细胞（约占9O%）、淋巴细胞（约占10%）以及很少量的肥大细胞等。淋巴细胞中包括T细胞、少量B细胞和自然杀伤细胞（natural killer cells, NK）。这些细胞成分，特别是单核-巨噬细胞，在致病因子的刺激下可以产生多种炎症介质或细胞因子，在ILD的发生发展中起着重要作用。
　　（二）细胞外基质（ECM）
　　包括基质及纤维成分。前者主要是基底膜，由糖蛋白、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等组成；后者主要是胶原纤维（约占70%），其次是弹力纤维。
　　在组织学上，相邻肺泡之间的空隙称作间质腔（又称肺泡间隔）。间质腔内有毛细血管及淋巴管分布（图2-10-1）。肺毛细血管壁表面有内皮细胞，其下为基底膜，内皮细胞之间的连接较为疏松，毗连处有宽窄不均的空隙，平均为4-5nm，最宽处可达20nm，液体和一些蛋白质颗粒可由此通过，进入间质腔内。在间质腔内，部分毛细血管紧贴肺泡壁（薄层腔），保证血液和气体有高的换气效率；部分存在一定的间隙（厚层腔），有利于间质液贮存和血管-间质腔-肺泡之间液体移动的调节。在间质腔内分布的淋巴终末端，可吸引间质腔内的水分和蛋白质，维持间质腔的储水量，防止间质及肺泡水肿。
　　【发病机制】
　　虽然不同的ILD的发病机制有显着区别，如何最终导致肺纤维化的机制尚未完全阐明，但都有其共同的规律，即肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。
　　根据免疫效应细胞的比例不同，可将ILD的肺间质和肺泡炎症分为两种类型：①中性粒细胞型肺泡炎：中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低（但仍占多数）。属本型的有特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉沉着病等。②淋巴细胞型肺泡炎：淋巴细胞增多，巨噬细胞稍减少。属本型的有肺结节病、过敏性肺炎和铍肺等。
　　炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞及其分泌的介质和细胞因子，在引起肺间质纤维化的发病上起重要作用。活化肺泡巨噬细胞释放的中性粒细胞趋化因子、多种蛋白酶、肺泡巨噬细胞源性生长因子、IL-1、IL-8 及黏附分子等；活化T淋巴细胞分泌单核细胞趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、IL-2；中性粒细胞分泌胶原酶、弹性蛋白酶和氧自由基；损伤的肺泡上皮细胞分泌肿瘤坏死因子-a （TNF-a）、转化生长因子-β（TGF-β）和IL-8等，均参与肺组织损伤和随后的修复过程。某些以炎症改变为主的ILD，如果能够在早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，其病变可以逆转；如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺的改变。
　　【分类】
　　目前国际上将ILD/DPLD分为四类：①已知病因的DPLD，如药物诱发性、职业或环境有害物质诱发性（铍、石棉）DPLD或胶原血管病的肺表现等；②特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia, IIP），包括7种临床病理类型：特发性肺纤维化（IPF）/寻常型间质性肺炎（UIP），非特异性间质性肺炎（NSIP），隐源性机化性肺炎（COP）/机化性肺炎（OP），急性间质性肺炎（AIP）/弥漫性肺泡损伤（DAD），呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（RB-ILD）/呼吸性细支气管炎（RB），脱屑性间质性肺炎（DIP）,淋巴细胞间质性肺（LIP）；③ 肉芽肿性DPLD，如结节病、外源性过敏性肺泡炎、Wegener肉芽肿等；④ 其他少见的DPLD，如肺泡蛋白质沉积症、肺出血-肾炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症等（图2-1O-2）。
　　【诊断】
　　（一）病史
　　详细的职业接触史和用药史、发病经过、伴随症状、既往病史和治疗经过等，都可能是重要的诊断线索。职业性的粉尘接触可以在10-20年后才出现ILD的症状。风湿病可以先有肺部病变，随后才出现关节或其他器官表现。
　　（二）胸部影像学检查
　　绝大多数ILD患者，X线胸片显示双肺弥漫性阴影。阴影的性质可以是网格条索状、弥漫磨玻璃状、结节状，亦可呈现多发片状或大片状等，可以混合存在。多数ILD可以导致肺容积减少。后期可见区域性囊性病变（蜂窝肺），常伴肺容积的进一步减少。阴影性质、分布规律和肺容积变化的特点有助于基础疾病的诊断和鉴别诊断。高分辨CT（HRCT）更能细致地显示肺组织和间质形态的结构变化和大体分布特点，成为诊断ILD的重要手段之一。
　　（三）肺功能
　　以限制性通气障碍为主，肺活量及肺总量降低，残气量随病情进展而减少。换气功能往往在ILD的早期可显示弥散功能（DLco）明显下降，伴单位肺泡气体弥散量（DLco/Va）下降。ILD的中晚期均可见低氧血症，但气道阻力改变不大，常因呼吸频率加快及过度通气而出现低碳酸血症。
　　（四）支气管肺泡灌洗检查
　　支气管肺泡灌洗是通过将纤维支气管镜嵌顿在相应的支气管内，以无菌生理盐水灌入后再回吸获得支气管肺泡灌洗液（BALF），对BALF进行细胞学、病原学、生化和炎症介质等的检测。根据BALF中炎症免疫效应细胞的比例，可将ILD 分类为淋巴细胞增多型和中性粒细胞增多型。
　　（五）肺活检
　　通过经支气管肺活检（TBLB）或外科肺活检（SLB，包括胸腔镜或开胸肺活检）获取肺组织进行病理学检查，是诊断ILD的重要手段。经皮穿刺肺活检并发气胸的可能性较高，而且取材过小，不易作出病理诊断，较少在ILD中使用。TBLB 的创伤性小、费用较低，目前在临床上应用较多，但同样也因取得的肺组织很小（直径1-2mm），有时难以确诊。SLB可以取得较大的肺组织，有利于对特发性肺纤维化等进行病理学诊断。
　　（六）全身系统检查
　　ILD可以是全身性疾病的肺部表现，对于这类患者的诊断，全身系统检查特别重要。例如，结缔组织病的血清学异常和其他器官表现、Wegener肉芽肿的鼻腔和鼻窦表现等，都是重要的诊断依据。