第二节  原发性胆汁性肝硬化
　　原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种病因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病。其病理改变主要以肝内细小胆管的慢性非化脓性破坏、汇管区炎症、慢性胆汁淤积、肝纤维化为特征，最终发展为肝硬化和肝衰竭。多见于中年女性，男女比例约为1：9。
　　【病因和发病机制】
　　确切病因尚不清楚，一般认为本病是一种自身免疫性疾病，细胞免疫和体液免疫均发生异常。抗原特异性T细胞与自身抗原、病原体发生交叉反应使T细胞打破自身耐受，激活的CD4＋和CD8＋T淋巴细胞持续损伤胆小管，肝细胞和胆管上皮细胞HLAⅡ类分子表达上调，使其对激活的T淋巴细胞敏感性增强，加重了免疫介导的细胞损伤。体液免疫异常主要表现为抗线粒体抗体的出现，90％以上的原发性胆汁性肝硬化患者抗线粒体抗体阳性，此抗体识别的抗原主要分布于线粒体内膜上，是2-酮酸脱氢酶复合体成分，包括丙酮酸脱氢酶E2亚单位（the pyruvate dehydrogenase E2 complex，PDC-E2）、支链2-酮酸脱氢酶复合物E2亚单位（branched-chain 2-oxo-acid dehydrogenase E2 complex，BCKD-E2）、酮戊二酸脱氢酶复合物E2亚单位（ketoglutaric acid dehydrogenase E2 complex，OGDC-E2）和二氢硫辛酰胺脱氢酶结合蛋白（dihydrolipoamide dehydrogenase-binding protein，E3BP）。在原发性胆汁性肝硬化患者抗线粒体抗体和肝内浸润的T细胞针对的主要抗原是PDC-E2。另外，环境因素也参与PBC的发生，病毒、细菌、化学物质等可通过分子模拟（molecular mimicry）打破机体对线粒体抗原的自身耐受，启动自身免疫反应。PBC患者一级亲属的患病率明显增加，提示该病可能具有遗传易感性。
　　【病理】
　　PBC典型病理表现为非化脓性胆管炎或肉芽肿性胆管炎，以小胆管破坏为主。肉眼可见肝脏肿大，呈墨绿色，表面平滑或呈细颗粒状，随疾病进展表面呈结节状。肝脏病理改变可分为四期，各期表现可有交叉：I期（胆小管炎期）：主要表现为小叶间胆管或中隔胆管的慢性非化脓性炎症，受损胆管上皮细胞皱缩出现空泡样变，其周围有淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和少量嗜酸粒细胞浸润，而使汇管区扩大，在汇管区内可有淋巴滤泡形成。肝实质无明显受累，无胆汁淤积。Ⅱ期（胆小管增生期）：特点为小胆管不典型增生，肉芽肿形成，小叶间胆管消失，炎症从汇管区侵入肝实质，有碎屑样坏死或称界面性肝炎，可有淤胆现象，以汇管区周围明显。Ⅲ期（纤维化期）：表现为进展性纤维化和瘢痕，相邻门静脉之间出现纤维间隔，胆汁淤积更严重。Ⅳ期（肝硬化期）：肝细胞呈局灶性坏死，汇管区的纤维间隔延伸、相互连接，纤维组织向小叶内伸展分割形成假小叶和大小不等的再生结节。
　　【临床表现】
　　本病绝大多数见于中年女性，40～60岁患者占85％～90％。起病隐匿、缓慢。无症状的患者约占首次诊断的20％～60％，其诊断主要是通过生化指标的筛选，随着病情的进展最终将出现症状，多在2～4年内。早期症状较轻，乏力和皮肤瘙痒为本病最常见的首发症状，乏力的严重程度与肝脏的病变程度不相关。瘙痒常在黄疸发现前数月至2年左右出现，可以是局部性，也可以是全身性，可在夜间加剧。少数患者瘙痒和黄疸同时出现，先有黄疸后出现瘙痒者少见。黄疸出现后尿色深黄，粪色变浅，皮肤渐有色素沉着。
　　因长期肝内胆汁淤积导致分泌和排泄至肠腔的胆汁减少，影响脂肪的消化吸收，可有脂肪泻和脂溶性维生素吸收障碍，出现皮肤粗糙和夜盲症（维生素A缺乏）、骨软化和骨质疏松（维生素D缺乏）、出血倾向（维生素K缺乏）等。由于胆小管阻塞，血中脂类总量和胆固醇持续增高，可形成黄瘤，为组织细胞吞噬多量胆固醇所致；黄瘤为黄色扁平斑块，常见于眼睑内眦附近和后发际。当肝功能衰竭时，血清脂类下降。黄瘤亦逐渐消散。
　　肝中度或显着肿大。常在肋下4～10cm，质硬，表面平滑，压痛不明显，脾也中度以上肿大，晚期出现腹水、门静脉高压症与肝功能衰竭，病变长期发展可并发肝癌。此外，还可伴有干燥综合征、甲状腺炎、类风湿关节炎等自身免疫性疾病的临床表现。
　　【实验室检查及辅助检查】
　　（一）尿、粪检查
　　尿胆红素阳性，尿胆原正常或减少，粪色变浅。
　　（二）肝功能试验
　　主要为胆汁淤积性黄疸的改变。血清胆红素一般中度增高，以直接胆红素增高为主；血清胆固醇可有增高，在肝功能衰竭时降低；碱性磷酸酶（ALP）与γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）在黄疸及其他症状出现前多已增高，比正常高出2～6倍，ALP、IgM和抗线粒体抗体（AMA）的检测有助于发现早期病例；血清白蛋白含量在早期无变化，晚期减少，球蛋白增加，白、球比例下降，甚至倒置。肝转氨酶可以轻度增高；凝血酶原时间延长，早期患者注射维生素K后可恢复正常，晚期由于肝细胞不能利用维生素K，注射维生素K仍不能纠正。
　　（三）免疫学检查
　　血清免疫球蛋白增加，特别是IgM；90％～95％以上患者血清抗线粒体抗体阳性，滴度＞1：40有诊断意义，AMA的特异性可达98％，其中以M2型的特异性最好；约50％的患者抗核抗体阳性，主要是抗GP210S和抗SPl00阳性，具有一定特异性。
　　（四）影像学检查
　　B超常用于排除肝胆系统的肿瘤和结石，CT、和MRI可排除肝外胆道阻塞、肝内淋巴瘤和转移性腺癌。影像学检查还可提供其他信息，PBC进展到肝硬化时，可观测到门脉高压的表现，在此阶段每6个月复查超声可早期发现肝恶性肿瘤。ERCP检查在PBC患者常提示肝内外胆管正常。
　　（五）组织学检查
　　肝活检组织学检查有助于明确诊断和分期，也有助于与其他疾病相鉴别。
　　【诊断和鉴别诊断】
　　中年以上女性，慢性病程，有显着皮肤瘙痒、黄疸、肝大，伴有胆汁淤积性黄疸的生化改变而无肝外胆管阻塞证据时要考虑本病，可作进一步检查确诊。美国肝病研究协会建议诊断标准如下：①胆汁淤积的生化指标如碱性磷酸酶等升高大于6个月；②B超或胆管造影检查示胆管正常；③AMA或AMA-M2亚型阳性；④如血清AMA/ AMA-M2阴性，行肝穿刺组织学检查符合PBC。
　　鉴别诊断：首先应排除肝内外胆管阻塞引起的继发性胆汁性肝硬化，可采用各种影像学检查如超声、经皮肝穿刺胆管造影、ERCP等，明确肝内外胆管有无阻塞。此外，还要和原发性硬化性胆管炎、药物性肝内胆汁淤积、肝炎后肝硬化以及其他类型肝硬化等鉴别。
　　【治疗】
　　本病无特效治疗，主要是对症和支持治疗。饮食以低脂肪、高热量、高蛋白为主。脂肪泻患者可补充中链甘油三酯辅以低脂饮食。针对脂溶性维生素缺乏，补充维生素A、D3、K，并注意补钙。瘙痒严重者可试用离子交换树脂一考来烯胺（消胆胺）。
　　熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）对本病的疗效已得到肯定；该药可减少内源性胆汁酸的肝毒性，保护肝细胞膜，增加内源性胆汁酸的分泌，且可减少HLA I类和Ⅱ类抗原分子在肝细胞膜上的异常表达，而兼有免疫调节作用。该药对部分患者能改善临床症状和实验室指标，延迟疾病进展，对有效病例宜长期服用。UDCA的最适剂量尚未确定，目前多主张13～15mg/（kg?d）。对熊去氧胆酸无效病例可视病情试用糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、秋水仙碱等，但这些药物疗效均未肯定。
　　进展到肝硬化阶段则治疗同肝硬化，晚期患者施行肝移植手术，可提高存活率。
　　【预后】
　　PBC预后差异很大，有症状患者的平均生存期为10～15年，无症状者存活时间显着长于有症状者。预后不佳的因素包括：老年、血清总胆红素浓度进行性升高、肝脏合成功能下降、组织学改变持续进展，常见的死亡原因为肝硬化晚期并发症。肝移植可显着改善患者的生存期和生命质量。