第十四章  原发性醛固酮增多症
　　原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，简称原醛症）是由肾上腺皮质病变致醛固酮分泌增多所致，属于不依赖肾素-血管紧张素的盐皮质激素过多症。以往对高血压伴低血钾者进行检查，此症患病率约占高血压患者0.4％～2.0％，近年采用血浆醛固酮/血浆肾素活性比值对血钾正常的高血压病患者进行筛查，发现近10％以上为原发性醛固酮增多症。
　　【病因分类】
　　（一）醛固酮瘤
　　多见，大多为一侧腺瘤，直径大多介于1～2cm。患者血浆醛固酮浓度与血浆ACTH的昼夜节律呈平行，而对血浆。肾素的变化无明显反应。少数腺瘤患者对站立位所致肾素升高呈醛固酮增多，称为肾素反应性腺瘤。
　　（二）特发性醛固酮增多症（简称特醛症）
　　亦多见。双侧肾上腺球状带增生，有时伴结节。病因可能与对血管紧张素Ⅱ的敏感性增强有关，血管紧张素转换酶抑制剂可使患者醛固酮分泌减少，高血压、低血钾改善。少数患者双侧肾上腺结节样增生，对兴奋肾素-血管紧张素系统的试验（如直立体位，限钠摄入，注射利尿药等）及抑制性试验（如高钠负荷等）均无反应，称为原发性肾上腺增生所致原醛症。
　　（三）糖皮质激素可治性醛固酮增多症（GRA）
　　多于青少年期起病，可为家族性，以常染色体显性方式遗传，也可为散发性，肾上腺呈大、小结节性增生，其血浆醛固酮浓度与ACTH的昼夜节律平行，用生理替代性的糖皮质激素数周后可使醛固酮分泌量、血压、血钾恢复正常。发病机制为：正常时醛固酮合成酶基因在肾上腺球状带表达，受血管紧张素Ⅱ调控，11β-羟化酶在束状带表达，受ACTH调控。在GRA中，11β-羟化酶基因5'端调控序列和醛固酮合成酶基因的编码序列融合形成一嵌合基因，此基因产物具有醛固酮合成酶活性，在束状带表达，受ACTH而不受血管紧张素Ⅱ调控。目前已可用分子生物学技术检测此嵌合基因。
　　（四）醛固酮癌
　　少见，为分泌大量醛固酮的肾上腺皮质癌，往往还分泌糖皮质激素、雄激素。肿瘤体积大，直径多在5cm以上，切面常显示出血，坏死。
　　（五）迷走的分泌醛固酮组织
　　少见，可发生于肾内的肾上腺残余或卵巢、睾丸肿瘤。
　　【病理生理】
　　过量醛固酮引起潴钠、排钾、细胞外液扩张，血容量增多，血管壁内及血循环钠离子浓度增加，血管对去甲肾上腺素的反应加强等原因引起高血压。细胞外液扩张，引起体内排钠系统的反应，肾近曲小管重吸收钠减少，心钠肽分泌增多，从而使钠代谢达到近于平衡的状态。此种情况称为对盐皮质激素的"脱逸"现象。大量失钾引起一系列神经、肌肉、心脏及。肾的功能障碍。细胞内钾离子丢失后，钠、氢离子增加，细胞内pH下降，细胞外液氢离子减少，pH上升呈碱血症。碱中毒时细胞外液游离钙减少，加上醛固酮促进尿镁排出，故可出现肢端麻木和手足搐搦。醛固酮还可直接作用于心血管系统，对心脏结构和功能有不良影响。
　　【临床表现】
　　原醛症的发展可分为以下阶段：①早期：仅有高血压，无低血钾症状，醛固酮分泌增多及肾素系统受抑制，导致血浆醛固酮/肾素比值上升；②高血压，轻度钾缺乏期：血钾轻度下降或呈间歇性低血钾或在某种诱因下（如用利尿药）出现低血钾；③高血压，严重钾缺乏期。主要临床表现如下：
　　（一）高血压
　　为最常出现的症状，随着病情进展，血压渐高，对常用降血压药效果不及一般原发性高血压，部分患者可呈难治性高血压，出现心血管病变、脑卒中。
　　（二）神经肌肉功能障碍
　　①肌无力及周期性瘫痪：血钾愈低，肌肉受累愈重。常见诱因为劳累，或服用氢氯噻嗪、呋塞米等促进排钾的利尿药。麻痹多累及下肢，严重时累及四肢，甚而出．现呼吸、吞咽困难。②肢端麻木，手足搐搦。在低钾严重时，由于神经肌肉应激性降低，手足搐搦可较轻或不出现，而在补钾后，手足搐搦变得明显。
　　（三）肾脏表现
　　①慢性失钾致肾小管上皮细胞呈空泡变性，浓缩功能减退，伴多尿，尤其夜尿多，继发口渴、多饮；②常易并发尿路感染；③尿蛋白增多，少数发生肾功能减退。
　　（四）心脏表现
　　①心电图呈低血钾图形：QHT间期延长，T波增宽、降低或倒置，U波明显，T、U波相连成驼峰状。②心律失常：较常见者为阵发性室上性心动过速，最严重时可发生心室颤动。
　　（五）其他表现
　　儿童患者有生长发育障碍，与长期缺钾等代谢紊乱有关。缺钾时胰岛素的释放减少，作用减弱，可出现糖耐量减低。
　　【实验室检查】
　　（一）血、尿生化检查
　　①低血钾：一般在2～3mmol/L，严重者更低。低血钾往往呈持续性，也可为间歇性。早期患者血钾正常。②高血钠：血钠一般在正常高限或略高于正常。③碱血症：血pH和Co。结合力为正常高限或略高于正常。④尿钾高：在低血钾条件下（低于3.5mmol/L），尿钾仍在25mmol/24h以上。
　　（二）尿液检查
　　①尿pH为中性或偏碱性；②尿比重较为固定而减低，往往在1.010～1.018之间，少数患者呈低渗尿；③部分患者有蛋白尿，少数发生肾功能减退。
　　（三）醛固酮测定
　　血浆醛固酮浓度及尿醛固酮排出量受体位及钠摄入量的影响，立位及低钠时升高。原醛症中血浆、尿醛固酮皆增高。正常成人参考值：血浆醛固酮卧位时50～250pmol/L，立位时80～970pmol/L（血浆醛固酮pmol/L换算成ng/dl时除以27.7）；尿醛固酮于钠输入量正常时6.4～86nmol/d，低钠摄入时47～122nmol/d，高钠摄入时0～13.9nmol/d。原醛症伴严重低血钾者，醛固酮分泌受抑制，血、尿醛固酮增高可不太严重，而在补钾后，醛固酮增多更为明显。
　　（四）肾素、血管紧张素Ⅱ测定
　　患者血浆肾素、血管紧张素Ⅱ基础值降低，有时在可测范围之下。正常参考值前者为（0.55±0.09）pg/（ml?h），后者为（26.0±1.9）pg/ml。经肌内注射呋塞米（0.7mg/kg体重）并在取立位2小时后，正常人血浆肾素、血管紧张素Ⅱ较基础值增加数倍，兴奋参考值分别为（3.48±0.52）pg/（ml?h）及（45.0±6.2）pg/ml。原醛症患者兴奋值较基础值只有轻微增加或无反应。醛固酮瘤患者肾素、血管紧张素受抑制程度较特发性原醛症更显着。醛固酮高而肾素、血管紧张素Ⅱ低为原醛症的特点，血浆醛固酮（ng/dl）/血浆肾素活性[ng/（ml?h）]比值大于30提示原醛症可能性，大于50具有诊断意义。
　　【诊断与病因诊断】
　　高血压及低血钾的患者，血浆及尿醛固酮高，而血浆。肾素活性、血管紧张素Ⅱ降低，螺内酯能纠正电解质代谢紊乱并降低高血压，则诊断可成立。须进一步明确病因，主要鉴别醛固酮瘤及特发性原醛症，也需考虑少见的病因。醛固酮瘤一般较特醛症者为重，低血钾、碱中毒更为明显，血、尿醛固酮更高。
　　（一）动态试验（主要用于鉴别醛固酮瘤与特醛症）
　　上午直立位前后血浆醛固酮浓度变化：正常人在隔夜卧床，上午8时测血浆醛固酮，继而保持卧位到中午12时，血浆醛固酮浓度下降，和血浆ACTH、皮质醇浓度的下降相一致；如取立位时，则血浆醛固酮上升，这是由于站立后肾素-血管紧张素升高的作用超过ACTH的影响。特醛症患者在上午8时至12时取立位时血浆醛固酮上升明显，并超过正常人，主要由于患者站立后血浆肾素有轻度升高，加上此型对血管紧张素的敏感性增强所致；醛固酮瘤患者在此条件下，血浆醛固酮不上升，反而下降，这是因为患者肾素-血管紧张素系统受抑制更重，立位后也不能升高，而血浆ACTH浓度下降的影响更为明显。
　　（二）影像学检查
　　可协助鉴别肾上腺腺瘤与增生，并可确定腺瘤的部位。肿瘤体积特大，直径达5cm或更大者，提示肾上腺癌。
　　1．肾上腺B型超声检查  对直径大于1.3cm以上的醛固酮瘤可显示出来，小腺瘤则难以和特发性增生相鉴别。
　　2．肾上腺CT和MRI  高分辨率的CT可检出小至直径为5mm的肿瘤，但较小的肿瘤如果完全被正常组织所包围时，则检出较为困难。特醛症在CT扫描时表现为正常或双侧弥漫性增大。MRI也可用于醛固酮瘤的定位诊断，有认为MRI对醛固酮瘤检出的敏感性较cT高，但特异性较CT低。
　　（三）肾上腺静脉血激素测定
　　如上述方法皆不能确定病因，可作肾上腺静脉导管术采双侧肾上腺静脉血测定醛固酮/皮质醇比值，此法有助于确定单侧或双侧肾上腺醛固酮分泌过多。
　　【鉴别诊断】
　　对于有高血压、低血钾的患者，鉴别诊断至为重要，误诊将导致错误的治疗。需加以鉴别的疾病有以下数类。
　　（一）非醛固酮所致盐皮质激素过多综合征
　　患者呈高血压、低血钾性碱中毒，肾素-血管紧张素系统受抑制，但血、尿醛固酮不高，反而降低。按病因可再分为2组：
　　1．真性盐皮质激素过多综合征  患者因合成肾上腺皮质激素酶系缺陷，导致产生大量具盐皮质激素活性的类固醇（去氧皮质酮DOC）。应采用糖皮质激素补充治疗。
　　（1）17-羟化酶缺陷：出现以下生化及临床异常：①性激素（雄激素及雌激素）的合成受阻，于女性（核型为46，XX者）引起性幼稚症，于男性（核型为46，XY者）引起假两性畸形。②糖皮质激素合成受阻，血、尿皮质醇低，血17-羟孕酮低，血ACTH升高。③盐皮质激素合成途径亢进，伴孕酮、DOC、皮质酮升高，引起潴钠、排钾、高血压、高血容量，抑制肾素-血管紧张素活性，导致醛固酮合成减少。
　　（2）11β-伊羟化酶缺陷：引起以下生化及I临床症状：①血、尿皮质醇低，ACTH高。②雄激素合成被兴奋，男性呈不完全性性早熟，伴生殖器增大；女性出现不同程度男性化，呈假两性畸形。③11β-羟化酶阻滞部位前的类固醇：DOC产生增多，造成盐皮质激素过多综合征。
　　上述两种酶系缺陷皆伴有双侧。肾上腺增大，可被误诊为增生型醛固酮增多症，甚至有误行肾上腺切除术者。
　　2．表象性盐皮质激素过多综合征（apparent mineralocorticoid excess，AME）  其病因为先天性11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD）缺陷。表现为严重高血压，低血钾性碱中毒，多见于儿童和青年人。可发生抗维生素D的佝偻病，此由于盐皮质激素活性所致高尿钙。此病用螺内酯治疗有效，但此药的抗雄激素及抗孕激素作用限制了其长期应用，尤其是儿童、少年患者。用地塞米松部分患者可奏效。糖皮质激素受体（GR）与盐皮质激素受体（MR）的结构相近，皮质醇可与MR结合，并使之激活，但在正常时，于肾小管上皮细胞处11β-HSD使皮质醇转变为皮质素而失去活性。而在AME中，11β-HSD有缺陷，皮质醇得以作用于MR，引起盐皮质激素过多的临床表现。患者尿17-羟及游离皮质醇排出量远较正常为低，但血浆皮质醇正常，这是由于皮质醇的灭活、清除减慢，每日分泌量减少。此外，尿中皮质素代谢物/皮质醇代谢物比值降低。
　　（二）Liddle综合征
　　此为一常染色体显性遗传疾病，患者呈高血压、肾素受抑制，但醛固酮低，并常伴低血钾，用螺内酯无效，表明病因非盐皮质激素过多。阻止肾小管上皮细胞重吸收钠并排泄钾的药物，如阿米洛利、氨苯蝶啶可纠正低血钾，降低血压。此症的病因为上皮细胞钠通道异常，突变使通道处于激活状态，导致钠重吸收过多及体液容量扩张。治疗可用阿米洛利10mg，每日服2～3次，或氨苯蝶啶100mg，每日服3次；待血钾、血压恢复正常后，改用维持量，前者2.5～5mg，每日服2～3次，后者50mg每日服1～2次。
　　（三）伴高血压、低血钾的继发性醛固酮增多症
　　肾素活性过高所致继发性醛固酮增多症可伴高血压、低血钾，需与原醛症鉴别。肾素过多症又可分为原发性或继发性。原发性者由分泌。肾素肿瘤所引起，继发性者因肾缺血所致。
　　1．分泌肾素的肿瘤  多见于青年人，高血压、低血钾皆甚为严重，血浆肾素活性特高。肿瘤可分为两类：①肾小球旁细胞肿瘤；②Wilm's瘤及卵巢肿瘤。
　　2．继发性肾素增高所致继发性醛固酮增多  包括：①高血压病的恶性型，肾普遍缺血，伴肾素增多，部分患者可呈低血钾，血压高，进展快，常有氮质血症或尿毒症。一般无碱中毒，由于肾功能不良，可有酸中毒。②肾动脉狭窄所致高血压，进展快，血压高，在上腹中部或肋脊角区可闻及血管杂音。由全身性、多发性大动脉炎所致者可在颈部、腋部听到血管杂音或一侧桡动脉搏动减弱或不能触及。放射性核素肾图示患者肾功能异常。肾动脉造影可确诊。③一侧肾萎缩，也可引起严重高血压及低血钾。
　　【治疗】
　　醛固酮瘤的根治方法为手术切除。特发性增生者手术效果差，应采用药物治疗。有时难以确定为腺瘤或特发性增生，可先用药物治疗，继续观察，定期作影像学检查，有时原来未能发现的小腺瘤，在随访过程中可显现出来。
　　（一）手术治疗
　　切除醛固酮腺瘤。术前宜用低盐饮食、螺内酯作准备，以纠正低血钾，并减轻高血压。每日螺内酯120～240mg，分次口服，待血钾正常，血压下降后，减至维持量时，即进行手术。术中静脉滴注氢化可的松100～300mg，术后逐步递减，约一周后停药。腺瘤手术效果较好，术后电解质紊乱得以纠正，多尿、多饮症状消失，大部分患者血压降至正常，其余患者血压也有所下降。
　　（二）药物治疗
　　对于不能手术的肿瘤患者以及特发性增生型患者，用螺内酯治疗，用法同手术前准备。长期应用螺内酯可出现男子乳腺发育、阳痿，女子月经不调等不良反应，可改为氨苯蝶啶或阿米洛利，以助排钠潴钾。必要时加用降血压药物。
　　钙拮抗药可使一部分原醛症患者醛固酮产生量减少，血钾和血压恢复正常，因为醛固酮的合成需要钙的参与。对特醛症患者，血管紧张素转换酶抑制剂也可奏效。
　　对GRA，可用糖皮质激素治疗，通常成人用地塞米松每日0.5～1mg，用药后3～4周症状缓解，一般血钾上升较快而高血压较难纠正，可加用其他降血压药治疗，如钙拮抗药等。于儿童，地塞米松的剂量约为0.05～0.1mg/（kg?d），也可用氢化可的松12～15mg/m2体表面积，分3次服用，后者对儿童生长发育的影响较小。
　　醛固酮癌预后不良，发现时往往已失去手术根治机会，化疗药物如米托坦、氨鲁米特、酮康唑等可暂时减轻醛固酮分泌过多所致的临床症状，但对病程演进无明显改善。