第十三章  库欣综合征
　　库欣综合征（Cushing综合征，Cushing's syndrome）为各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称，其中最多见者为垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌亢进所引起的临床类型，称为库欣病（Cushing病，Cushing's disease）。
　　Cushing综合征的病因分类如下：
　　1．依赖ACTH的Cushing综合征  包括：①Cushing病：指垂体ACTH分泌过多，伴肾上腺皮质增生。垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤，也有未能发现肿瘤者；②异位ACTH综合征：系垂体以外肿瘤分泌大量ACTH，伴肾上腺皮质增生。
　　2．不依赖ACTH的Cushing综合征  包括：①肾上腺皮质腺瘤；②肾上腺皮质癌；③不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生，可伴或不伴Carney综合征；④不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生。
　　【临床表现】
　　Cushing综合征有数种类型：①典型病例：表现为向心性肥胖、满月脸、多血质、紫纹等，多为垂体性Cushing病、肾上腺腺瘤、异位ACTH综合征中的缓进型。②重型：主要特征为体重减轻、高血压、水肿、低血钾性碱中毒，由于癌肿所致重症，病情严重，进展迅速，摄食减少。③早期病例：以高血压为主，肥胖，向心性不够显着。全身情况较好，尿游离皮质醇明显增高。④以并发症为主就诊者，如心衰、脑卒中、病理性骨折、精神症状或肺部感染等，年龄较大，Cushing综合征易被忽略。⑤周期性或间歇性：机制不清，病因难明，一部分病例可能为垂体性或异位ACTH性。
　　典型病例的表现如下：
　　（一）向心性肥胖、满月脸、多血质
　　面圆而呈暗红色，胸、腹、颈、背部脂肪甚厚。至疾病后期，因肌肉消耗，四肢显得相对瘦小。多血质与皮肤菲薄、微血管易透见有时与红细胞数、血红蛋白增多有关（皮质醇刺激骨髓）。
　　（二）全身及神经系统
　　肌无力，下蹲后起立困难。常有不同程度的精神、情绪变化，如情绪不稳定、烦躁、失眠，严重者精神变态，个别可发生类偏狂。
　　（三）皮肤表现
　　皮肤薄，微血管脆性增加，轻微损伤即可引起瘀斑。下腹两侧、大腿外侧等处出现紫纹（紫红色条纹，由于肥胖、皮肤薄、蛋白分解亢进、皮肤弹性纤维断裂所致），手、脚、指（趾）甲、肛周常出现真菌感染。异位ACTH综合征者及较重Cuashing病患者皮肤色素沉着加深。
　　（四）心血管表现
　　高血压常见，与肾素-血管紧张素系统激活，对血管活性物质加压反应增强、血管舒张系统受抑制及皮质醇可作用于盐皮质激素受体等因素有关。同时，常伴有动脉硬化和肾小球动脉硬化。长期高血压可并发左心室肥大、心力衰竭和脑血管意外。由于凝血功能异常、脂代谢紊乱，易发生动静脉血栓，使心血管并发症发生率增加。
　　（五）对感染抵抗力减弱
　　长期皮质醇分泌增多使免疫功能减弱，肺部感染多见；化脓性细菌感染不容易局限化，可发展成蜂窝织炎、菌血症、感染中毒症。患者在感染后，炎症反应往往不显着，发热不高，易于漏诊而造成严重后果。
　　（六）性功能障碍
　　女性患者由于肾上腺雄激素产生过多以及皮质醇对垂体促性腺激素的抑制作用，大多出现月经减少、不规则或停经；痤疮常见；明显男性化（乳房萎缩、生须、喉结增大、阴蒂肥大）者少见，如出现，要警惕肾上腺皮质癌。男性患者性欲可减退，阴茎缩小，睾丸变软，此与大量皮质醇抑制垂体促性腺激素有关。
　　（七）代谢障碍
　　大量皮质醇促进肝糖原异生，并有拮抗胰岛素的作用，减少外周组织对葡萄糖的利用，肝葡萄糖输出增加，引起糖耐量减低，部分患者出现类固醇性糖尿病。明显的低血钾性碱中毒主要见于。肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征。低血钾使患者乏力加重，引起肾浓缩功能障碍。部分患者因潴钠而有水肿。病程较久者出现骨质疏松，脊椎可发生压缩畸形，身材变矮，有时呈佝偻、骨折。儿童患者生长发育受抑制。
　　【各种类型的病因及临床特点】
　　（一）依赖垂体ACTH的Cushing病
　　最常见，约占Cushing综合征的70％，多见于成人，女性多于男性，儿童、青少年亦可患病。垂体病变最多见者为．ACTH微腺瘤（直径<10mm），约见于80％Cushing病患者。大部分病例在切除微腺瘤后可治愈；ACTH微腺瘤并非完全自主性，仍可被大剂量外源性糖皮质激素抑制，也可受CRH（促ACTH释放激素）兴奋。约10％患者为ACTH大腺瘤，伴肿瘤占位的症状及视交叉受压迫的表现，可有鞍外伸展。少数为恶性肿瘤，伴远处转移。少数患者垂体无腺瘤，而呈ACTH细胞增生，可能原因为下丘脑功能紊乱。双侧肾上腺皮质弥漫性增生，主要是产生糖皮质激素的束状带细胞增生肥大，有时分泌雄激素的网状带细胞亦增生。一部分患者呈结节性增生。
　　（二）异位ACTH综合征
　　参阅本篇第十九章。
　　临床上可分为二型：①缓慢发展型：肿瘤恶性度较低，如类癌，病史可数年，临床表现及实验室检查类似依赖垂体ACTH的Cushing病；②迅速进展型：肿瘤恶性度高，发展快，临床不出现典型Cushing综合征表现，血ACTH，血、尿皮质醇升高特别明显。
　　（三）肾上腺皮质腺瘤
　　约占Cushing综合征的15％～20％，多见于成人，男性相对较多见。腺瘤呈圆形或椭圆形，直径大多3～4cm，包膜完整。起病较缓慢，病情中等度，多毛及雄激素增多表现少见。
　　（四）肾上腺皮质癌
　　占Cushing综合征5％以下，病情重，进展快。瘤体积大，直径5～6cm或更大，肿瘤浸润可穿过包膜，晚期可转移至淋巴结、肝、肺等处。呈现重度Cushing综合征表现，伴显着高血压、低血钾。可同时产生雄激素，女性呈多毛、痤疮、阴蒂肥大。可有腹痛、背痛、侧腹痛，体检有时可触及肿块，左侧者可使肾向下移位，转移至肝者伴肝大。
　　（五）不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生
　　又称原发性色素性结节性肾上腺病。患者多为儿童或青年，一部分患者的临床表现同一般Cushing综合征；另一部分为家族性，呈显性遗传，往往伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜、巩膜着色斑及蓝痣，还可伴皮肤、乳房、心房黏液瘤，睾丸肿瘤，垂体生长激素瘤等，称为Carney综合征。患者血中ACTH低或测不到，大剂量地塞米松不能抑制。肾上腺体积正常或轻度增大。含许多结节，小者仅显微镜下可见，大者直径可达5mm，多为棕色或黑色，也可为黄棕色、蓝黑色。发病机制目前已知与蛋白激酶A的调节亚基1α（PRKAR1A）发生突变有关。在多种肽类激素及神经递质通过与G蛋白偶联的膜受体信号转导通路中，PRKAR1A对蛋白激酶A的活性起抑制性调控作用，当其发生突变时，信号转导通路被激活，于是体内多种组织出现功能增强，细胞增殖。
　　（六）不依赖ACTH的肾上腺大结节性增生
　　双侧肾上腺增大，含有多个直径在5mm以上的良性结节，一般为非色素性。垂体CT、MRI检查皆无异常发现。病情进展较腺瘤患者为缓。其病因现知与ACTH以外的激素、神经递质的受体在肾上腺皮质细胞上异位表达有关，包括抑胃肽（GIP）、黄体生成索/绒膜促性腺激素（LH/HCG）等的受体。这些受体在被相应配体激活后使肾上腺皮质产生过量的皮质醇。受体异位表达所致的Cushing综合征有一些特点，如GIP引起者餐后皮质醇分泌增多，而在清晨空腹时血皮质醇浓度并不高，甚而偏低；LH/HCG所致者Cushing综合征的症状在妊娠期及绝经后出现。
　　【诊断与鉴别诊断】
　　（一）诊断依据
　　1．临床表现  有典型症状体征者，从外观即可作出诊断，但早期的以及不典型病例，特征性症状不明显或未被重视，而以某一系统症状就医者易于漏诊。
　　2．各型Cushing综合征共有的糖皮质激素分泌异常  皮质醇分泌增多，失去昼夜分泌节律，且不能被小剂量地塞米松抑制。①尿17-羟皮质类固醇（简称17-羟）在55μnol/24h以上，尤其是在70μmol/24h以上时，诊断意义更大。②尿游离皮质醇多在304nmol/24h以上[正常成人尿排泄量为130～304nmol/24h，均值为（207±44）nmol/24h）]，因其能反映血中游离皮质醇水平，且少受其他色素干扰，诊断价值优于尿17-羟。③小剂量地塞米松抑制试验：每6小时口服地塞米松0.5mg，或每8小时服0.75mg，连服2天，第二天尿17-羟不能被抑制到对照值的50％以下，或游离皮质醇不能抑制在55nmol/24h以下；也可作一次口服地塞米松法：测第1日血浆皮质醇作为对照值，当天午夜口服地塞米松1mg，次日晨血浆皮质醇不受明显抑制，不低于对照值的50％。④血浆皮质醇正常成人早晨8时均值为（276±66）nmol/L（范围165～441nmol/L）；下午4时均值为（129.6±52.4）nmol/L（范围55～248nmol/L）；夜12时均值为（96.5±33.1）nmol/I，（范围55～138nmol/L）。患者血皮质醇浓度早晨高于正常，晚上不明显低于清晨（表示正常的昼夜节律消失）。
　　（二）病因诊断
　　甚为重要，不同病因患者的治疗不同，需熟悉掌握上述各型的临床特点，配合影像学检查，血、尿皮质醇增高程度，血ACTH水平（增高或仍处于正常范围提示为ACTH依赖型，如明显降低则为非ACTH依赖型）及动态试验结果往往可作出正确的病因诊断及处理。最困难者为垂体性Cushing病和异位ACTH综合征中缓慢发展型的鉴别；需时时警惕异位ACTH综合征的可能性，患者血ACTH，血、尿皮质醇增高较为明显，大剂量地塞米松抑制试验抑制作用较差。胸部病变占异位ACTH综合征的60％左右，常规摄X线胸片，必要时做胸部CT薄层（5mm）检查，如仍未发现病变做腹部影像学检查。
　　不同病因引起的Cushing综合征的鉴别见表7-13-1。
　　（三）鉴别诊断
　　①肥胖症患者可有高血压、糖耐量减低、月经少或闭经，腹部可有条纹（大多数为白色，有时可为淡红色，但较细）。尿游离皮质醇不高，血皮质醇昼夜节律保持正常。②酗酒兼有肝损害者可出现假性Cushing综合征，包括临床症状，血、尿皮质醇分泌增高，不能被小剂量地塞米松抑制，在戒酒一周后，生化异常即消失。③抑郁症患者尿游离皮质醇、17-羟皮质类固醇、17-酮类固醇可增高，也不能被地塞米松正常地抑制，但无Cushing综合征的临床表现。
　　【治疗】
　　应根据不同的病因作相应的治疗。
　　（一）Cushing病
　　1．经蝶窦切除垂体微腺瘤  为治疗本病的首选疗法。于大部分患者可找到微腺瘤，摘除瘤后可治愈，少数患者手术后可复发。手术创伤小，并发症较少，术后可发生暂时性垂体肾上腺皮质功能不足，需补充糖皮质激素，直至垂体肾上腺功能恢复正常。
　　2．如经蝶窦手术未能发现并摘除垂体微腺瘤或某种原因不能作垂体手术，对病情严重者，宜作一侧肾上腺全切，另一侧肾上腺大部分或全切除术，术后作激素替代治疗。术后应作垂体放疗，最好用直线加速器治疗。如不作垂体放疗，术后发生Nelson综合征的可能性较大，表现为皮肤黏膜色素沉着加深，血浆．ACTH明显升高，并可出现垂体瘤或原有垂体瘤增大。
　　对病情较轻者以及儿童病例，可作垂体放疗，在放疗奏效之前用药物治疗，控制肾上腺皮质激素分泌过度。
　　3．对垂体大腺瘤患者，需作开颅手术治疗，尽可能切除肿瘤，但往往不能完全切除，为避免复发，可在术后辅以放射治疗。
　　4．影响神经递质的药物可作辅助治疗，对于催乳素升高者，可试用溴隐亭治疗。此外，还可用血清素拮抗药赛庚啶，γ-氨基丁酸促效剂丙戊酸钠治疗本病以及Nelson综合征，可取得一些效果。
　　5．经上述治疗仍未满意奏效者可用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物，必要时行双侧肾上腺切除术，术后激素替代治疗。
　　（二）肾上腺腺瘤
　　手术切除可获根治，经腹腔镜切除一侧肿瘤可加速手术后的恢复。腺瘤大多为单侧性，术后需较长期使用氢化可的松（每日约20～30mg）或可的松（每日约25.0～37.5mg）作替代治疗，因为长时期高皮质醇血症抑制垂体及健侧肾上腺的功能。在肾上腺功能逐渐恢复时，可的松的剂量也随之递减，大多数患者于6个月至1年或更久可逐渐停用替代治疗。
　　（三）肾上腺腺癌
　　应尽可能早期作手术治疗。未能根治或已有转移者用肾上腺皮质激素合成阻滞药物治疗，减少肾上腺皮质激素的产生量。
　　（四）不依赖ACTH的小结节性或大结节性双侧肾上腺增生
　　作双侧肾上腺切除术，术后作激素替代治疗。
　　（五）异位ACTH综合征
　　应治疗原发性恶性肿瘤，视具体病情做手术、放疗和化疗。如能根治，Cushing综合征可以缓解；如不能根治，则需要用肾上腺皮质激素合成阻滞药。
　　（六）阻滞肾上腺皮质激素合成的药物
　　①米托坦（双氯苯二氯乙烷，o，p'-DDD）：可使肾上腺皮质束状带及网状带萎缩、出血、细胞坏死，主要用于肾上腺癌。开始每天2～6g，分3～4次口服，必要时可增至每日8～10g，直到临床缓解或达到最大耐受量，以后再减少至无明显不良反应的维持量。用药期间为避免肾上腺皮质功能不足，需适当补充糖皮质激素。不良反应有食欲减退、恶心、嗜睡、眩晕、头痛、乏力等。②美替拉酮（SU 4885，metyrapone）：能抑制肾上腺皮质11β羟化酶，从而抑制皮质醇的生物合成，每天2～6g，分3～4次口服。不良反应可有食欲减退、恶心、呕吐等。③氨鲁米特（aminoglutethimide）：此药能抑制胆固醇转变为孕烯醇酮，故皮质激素的合成受阻，对肾上腺癌不能根治的病例有一定疗效，每日用量为0.75～1.0g，分次口服。④酮康唑（ketoconazole）：可使皮质醇类固醇产生量减少，开始时每日1000～1200mg，维持量每日600～800mg。治疗过程中需观察肝功能，少数患者可出现严重肝功能损害。
　　（七）Cushing综合征患者进行垂体或肾上腺手术前后的处理
　　一旦切除垂体或肾上腺病变，皮质醇分泌量锐减，有发生急性肾上腺皮质功能不全的危险，故手术前后需要妥善处理。于麻醉前静脉注射氢化可的松100mg，以后每6小时1次100mg，次日起剂量渐减，5～7天可视病情改为口服生理维持剂量。剂量和疗程应根据疾病的病因、手术后临床状况及。肾上腺皮质功能检查而定。
　　【预后】
　　经有效治疗后，病情可望在数月后逐渐好转，向心性肥胖等症状减轻，尿糖消失，月经恢复，甚至可受孕。精神状态也有好转，血压下降。如病程已久，肾血管已有不可逆的损害者，则血压不易下降到正常。癌的疗效取决于是否早期发现及能否完全切除。腺瘤如早期切除，预后良好。Cushing病患者治疗后的疗效不一，应定期观察有无复发，或有无肾上腺皮质功能不足。如患者皮肤色素沉着逐渐增深，提示有Nelson综合征的可能性。