第十六章  嗜铬细胞瘤
　　嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma）起源于肾上腺髓质、交感神经节或其他部位的嗜铬组织，这种瘤持续或间断地释放大量儿茶酚胺，引起持续性或阵发性高血压和多个器官功能及代谢紊乱。约10％为恶性肿瘤。本病以20～50岁最多见，男女发病率无明显差异。
　　【肿瘤部位及生化特征】
　　嗜铬细胞瘤位于肾上腺者约占80％～90％，大多为一侧性，少数为双侧性或一侧肾上腺瘤与另一侧肾上腺外瘤并存，多发性者较多见于儿童和家族性患者。肾上腺外嗜铬细胞瘤称为副神经节瘤，主要位于腹部，多在腹主动脉旁（约占10％～15％），其他少见部位为肾门、肾上极、肝门区、肝及下腔静脉之间、近胰头部位、髂窝或近髂窝血管处如卵巢内、膀胱内、直肠后等。腹外者甚少见，可位于胸内（主要在后纵隔或脊柱旁，也可在心脏内）、颈部、颅内。肾上腺外肿瘤可为多中心的，局部复发的比例较高。
　　肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤可产生去甲肾上腺素和肾上腺素，以前者为主，极少数只分泌肾上腺素，家族性者可以肾上腺素为主，尤其在早期、肿瘤较小时；肾上腺外的嗜铬细胞瘤，除主动脉旁嗜铬体（Zuckerkandl organ）所致者外，只产生去甲肾上腺素，不能合成肾上腺素，因为将去甲。肾上腺素转变为肾上腺素的苯乙醇胺N-甲基转移酶需要高浓度的皮质醇才能激活，只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜铬体才具备此条件。
　　嗜铬细胞瘤可产生多种肽类激素，其中一部分可能引起嗜铬细胞瘤中一些不典型的症状，如面部潮红（舒血管肠肽，P物质），便秘（鸦片肽，生长抑素），腹泻（血管活性肠肽、血清素、胃动素），面色苍白、血管收缩（神经肽Y）及低血压或休克（舒血管肠肽、肾上腺髓质素）等。此肿瘤还可释放嗜铬粒蛋白至血中，在血中测得此物高浓度，可协助诊断。
　　【临床表现】
　　以心血管症状为主，兼有其他系统的表现。
　　（一）心血管系统表现
　　1．高血压  为最主要症状，有阵发性和持续性两型，持续性者亦可有阵发性加剧。
　　（1）阵发性高血压型：为特征性表现。发作时血压骤升，收缩压往往达200～300mmHg，舒张压亦明显升高，可达130～180mmHg（以释放去甲肾上腺素为主者更明显），伴剧烈头痛，面色苍白，大汗淋漓，心动过速（以释放肾上腺素为主者更明显），心前区及上腹部紧迫感，可有心前区疼痛、心律失常、焦虑、恐惧感、恶心、呕吐、视物模糊、复视。特别严重者可并发急性左心衰竭或脑血管意外。发作终止后，可出现面颊部及皮肤潮红、全身发热、流涎、瞳孔缩小等迷走神经兴奋症状，并可有尿量增多。诱发因素可为情绪激动、体位改变、吸烟、创伤、小便、大便、灌肠、扪压肿瘤、麻醉诱导和药物（如组胺、胍乙啶、胰升糖素、甲氧氯普胺）等。发作时间一般数分钟，长者可达1～2小时或更久。发作频繁者一日数次，少者数月一次。随着病程演进，发作渐频，时间渐长，一部分患者可发展为持续性高血压伴阵发性加剧。
　　（2）持续性高血压型：对高血压患者有以下情况者，要考虑嗜铬细胞瘤的可能性：对常用降压药效果不佳，但对α受体阻断药、钙拮抗药有效；伴交感神经过度兴奋（多汗、心动过速），高代谢（低热、体重降低），头痛，焦虑，烦躁，伴直立性低血压或血压波动大。如上述情况见于儿童或青年人，则更要想到本病的可能性。发生直立性低血压的原因，可能为循环血容量不足，以及维持站立位血压的反射性血管张力下降。一部分患者（往往是儿童或少年）病情发展迅速，呈急进型（恶性）高血压过程，表现为：舒张压高于130mmHg，眼底损害严重，短期内可出现视神经萎缩，以至失明，可发生氮质血症、心力衰竭、高血压脑病。需迅速用抗肾上腺素药控制病情，并及时手术治疗。
　　2．低血压、休克  本病可发生低血压，甚至休克；或出现高血压和低血压相交替的表现。这种患者还可发生急性腹痛、心前区痛、高热等，而被误诊为急腹症、急性心肌梗死或感染性休克。低血压和休克的发生可有下述原因：①肿瘤骤然发生出血、坏死，以致停止释放儿茶酚胺；②大量儿茶酚胺引起严重心律失常或心力衰竭，致心排血量锐减；③由于肿瘤主要分泌肾上腺素，兴奋肾上腺素能j3受体，促使周围血管扩张；④大量儿茶酚胺使血管强烈收缩、组织缺氧、微血管通透性增加，血浆外逸，血容量减少；⑤肿瘤分泌多种扩血管物质，如舒血管肠肽、肾上腺髓质素等。
　　3．心脏表现  大量儿茶酚胺可引起儿茶酚胺性心肌病，伴心律失常，如期前收缩、阵发性心动过速，甚至心室颤动。部分患者可发生心肌退行性变、坏死、炎性改变。患者可因心肌损害发生心力衰竭，或因持久性血压过高而发生心肌肥厚、心脏扩大、心力衰竭、非心源性肺水肿。心电图可出现穿壁性心肌梗死图形，此种表现又可消失。
　　（二）代谢紊乱
　　1．基础代谢增高  肾上腺素可作用于中枢神经及交感神经系统控制下的代谢过程，使患者耗氧量增加。代谢亢进可引起发热、消瘦。
　　2．糖代谢紊乱  肝糖原分解加速及胰岛素分泌受抑制而肝糖异生加强，可引起血糖过高，糖耐量减低。
　　3．脂代谢紊乱  脂肪分解加速、血游离脂肪酸增高。
　　4．电解质代谢紊乱  少数患者可出现低钾血症，可能与儿茶酚胺促使K＋进入细胞内及促进肾素、醛固酮分泌有关。也可出现高钙血症，可能为肿瘤分泌甲状旁腺激素相关蛋白。
　　（三）其他临床表现
　　1．消化系统  肠蠕动及张力减弱，可引起便秘，甚至肠扩张。儿茶酚胺可使胃肠壁内血管发生增殖性及闭塞性动脉内膜炎，可造成肠坏死、出血、穿孔。胆石症发生率较高，与儿茶酚胺使胆囊收缩减弱、Oddi括约肌张力增强，引起胆汁潴留有关。
　　2．腹部肿块  少数患者在左或右侧中上腹部可触及肿块，个别肿块可很大，扪及时应注意有可能诱发高血压。恶性嗜铬细胞瘤可转移到肝，引起肝大。
　　3．泌尿系统  病程长、病情重者可发生肾功能减退。膀胱内嗜铬细胞瘤患者排尿时常引起高血压发作，可出现膀胱扩张，无痛性肉眼血尿，膀胱镜检查可作出诊断。
　　4．血液系统  在大量肾上腺素作用下，血容量减少，血细胞重新分布，周围血中自细胞增多，有时红细胞也可增多。
　　5．伴发其他疾病  嗜铬细胞瘤可伴发于一些因基因种系突变而致的遗传性疾病，如2型多发性内分泌腺瘤病（原癌基因RET突变）、1型多发性神经纤维瘤（抑癌基因NF-1突变）、斑痣性错构瘤病（抑瘤基因VHL突变）。遗传性嗜铬细胞瘤常为多发性，手术治疗后易复发。
　　【诊断与鉴别诊断】
　　本病的早期诊断甚为重要，肿瘤多为良性，为一可治愈的继发性高血压病，切除肿瘤后大多数患者可恢复正常，而未被诊断者有巨大的潜在危险，可在药物、麻醉、分娩、手术等情况下诱发高血压危象或休克。对临床提示本病者，应做以下检查。
　　（一）血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定
　　持续性高血压型患者尿儿茶酚胺及其代谢物香草基杏仁酸（vanillyl mandelic acid，VMA）及甲氧基肾上腺素（metanephrine，MN）和甲氧基去甲肾上腺素（normetanephrine，NMN）皆升高，常在正常高限的两倍以上，其中MN、NMN的敏感性和特异性最高。阵发性者平时儿茶酚胺可不明显升高，而在发作后才高于正常，故需测定发作后血或尿儿茶酚胺，后者可以每毫克肌酐量或以时间单位计排泄量。摄入咖啡、可乐类饮料及左旋多巴、拉贝洛尔（柳胺苄心定）、普萘洛尔（心得安）、四环素等药物可导致假阳性结果；休克、低血糖、高颅内压可使内源性儿茶酚胺增高。
　　正常参考值：尿TMN（MN＋TMN）为1.5～4.6μmol/d（0.3～0.9mg/d）；血浆NMN为90～570pmol/L（18～102pg/m1）；血浆MN为60～310pmol/L（12～61pg/m1）；尿VMA为5～44μmol/d（1～8mg/d）；去甲肾上腺素：血浆为380～2365pmol/L（65～400ng/L），尿为59～470nmol/d（10～80μg/d）；。肾上腺素：血浆为0～380pmol/L（0～70ng/L），尿为0～109nmol/d（0～20μg/d）；尿儿茶酚胺为13～42μg/d。
　　（二）药理试验
　　对于持续性高血压患者，尿儿茶酚胺及代谢物明显增高，不必作药理试验。对于阵发性者，如果一直等不到发作，可考虑作胰升糖素激发试验。给患者静注胰升糖素1mg，注后1～3分钟内，如为本病患者，血浆儿茶酚胺增加3倍以上，或升至2000pg/ml，血压上升。
　　（三）影像学检查
　　应在用α受体阻断药控制高血压后进行。可用以下方法：①B型超声作肾上腺及肾上腺外（如心脏等处）肿瘤定位检查：对直径lcm以上的肾上腺肿瘤，阳性率较高。②CT扫描：90％以上的肿瘤可准确定位，由于瘤体出血、坏死，CT显示常呈不均质性。如未事先用α受体阻断药控制高血压，静注造影剂有可能引起高血压发作。③MRI：其优点为不需注射造影剂，患者不暴露于放射线，可显示肿瘤与周围组织的关系及某些组织学特征，有助于鉴别嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质肿瘤，可用于孕妇。④放射性核素标记的问碘苄胍（MIBG）可被肾上腺素能囊泡浓集，故用此物作闪烁扫描可显示儿茶酚胺的肿瘤，特别适用于转移性、复发性或肾上腺外肿瘤，并可显示其他的神经内分泌瘤。⑤嗜铬细胞瘤及另一些神经内分泌瘤细胞可有生长抑素受体表达，利用放射性核素标记的生长抑素类似物奥曲肽作闪烁显像，有助于定位诊断。⑥如上述方法皆未能确定肿瘤位置，可作静脉导管术，在不同部位采血测儿茶酚胺的浓度，根据其浓度差别，可大致确定肿瘤的部位。
　　【治疗】
　　嗜铬细胞瘤手术切除前采用α受体阻断药使血压下降，减轻心脏的负担，并使原来缩减的血管容量扩大。常用的α受体阻断药为作用较长（半衰期36小时）的酚苄明（phenoxybenzamine，氧苯苄胺），开始时每日口服2次，每次10mg，按需逐渐加量至血压得到控制。一般每日30～40mg，有时需用到60mg或更多。不良反应为直立性低血压，鼻黏膜充血。有时由于α受体被阻滞后β受体活性增强而出现心动过速和心律失常。
　　选择性的α1受体阻断药哌唑嗪、多沙唑嗪也可获满意效果，并可避免全部α受体阻滞的不良后果，如明显的低血压和心动过速。半衰期较短，可较灵活调节用量。起始用小剂量以避免严重的体位性低血压。哌唑嗪起始口服0.5mg或1mg，了解患者对此药的敏感性，以后按需增加，剂量介于每次2～4mg，日服2～3次。多沙唑嗪每日用量约2～8mg，控释剂每片4mg，每日1次，l～2片，必要时可加量。
　　当患者骤发高血压危象时，应积极抢救：立即静脉缓慢推注酚妥拉明（phentolamine，regitine）1～5mg。同时密切观察血压，当血压下降至160/100mmHg左右即停止推注，继之以10～15mg溶于5％葡萄糖生理盐水500ml中缓慢静脉滴注。也可舌下含服钙拮抗药硝苯地平10mg，以降低血压。
　　在手术治疗前，α受体阻断药的应用一般不得少于2周，并进正常或含盐较多的饮食（心衰者除外），以使原来缩减的血容量恢复正常。虽然酚苄明作用时间较长，仍宜用到手术前一日为止，以免手术时出现血压骤升。术前β受体阻断药不必常规应用，如患者有心动过速或心律失常则需采用。在用β受体阻断药之前，必须先用α受体阻断药使血压下降，如单独用β受体阻断药，则由于阻断β受体介导的舒血管效应而使血压升高，甚而发生肺水肿，尤其是分泌肾上腺素为主的患者。
　　切除嗜铬细胞瘤有一定危险性，必须在富有经验的外科医师和麻醉师主持下施行。在麻醉诱导期，手术过程中，尤其在接触肿瘤时，可出现急骤血压升高和（或）心律失常。对血压骤增者，可采用速效的口受体阻断药酚妥拉明静脉推注，继之以静滴或用硝普钠静滴。对心律失常者，可用β受体阻断药或其他抗心律失常药，如利多卡因等。瘤被切除后，血压一般降至90/60mmHg。如血压低，周围循环不良，表示血容量不足，应补充适量全血或血浆，必要时也可静脉滴注适量去甲肾上腺素，但不可用缩血管药来代替补充血容量。
　　嗜铬细胞瘤切除后，血压多能恢复正常，但在手术后第1周，血压仍可偏高，同时尿、血儿茶酚胺也可偏高。其原因可能为手术后的应激状态，或是患者原来体内储存的儿茶酚胺较多，因此在手术后1个月左右，根据血压状态和血、尿儿茶酚胺，方能更准确地判断治疗效果。小部分患者手术后仍有高血压，可能因合并原发性高血压，或儿茶酚胺长期增多损伤血管所致。由于嗜铬细胞瘤有可能为多发性或复发性，故术后应随访观察。
　　恶性嗜铬细胞瘤的治疗较困难，一般对放疗和化疗不敏感，可用抗肾上腺素药作对症治疗。链佐星（链脲霉素）治疗的效果不一。也可用酪氨酸羟化酶抑制剂α-甲基间酪氨酸阻碍儿茶酚胺的生物合成。131I-MIBG治疗可获一定效果，用后血压可下降，儿茶酚胺的排出量减少。已发生转移的恶性嗜铬瘤的预后不一，重者在数月内死亡，少数可活10年以上，5年生存率约为45％。转移最常见的部位为骨骼、肝、淋巴结、肺，其次为脑、胸膜、肾等。