第八章  骨质疏松症
　　骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量（bone mass）降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。按病因可分为原发性和继发性两类。继发性oP的原发病因明确，常由内分泌代谢疾病（如性腺功能减退症、甲亢、甲旁亢、库欣综合征、1型糖尿病等）或全身性疾病引起。工型原发性OP即绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP），发生于绝经后女性。Ⅱ型原发性OP即老年性OP，见于老年人。本章主要介绍原发性OP中的PMOP。
　　【病因和危险因素】
　　正常成熟骨的代谢主要以骨重建（bone remodeling）形式进行。更年期后，男性的BMD下降速率一般慢于女性，因为后者除增龄外，还有雌激素缺乏因素的参与。凡使骨吸收增加和（或）骨形成减少的因素都会导致骨丢失和骨质量下降，脆性增加，直至发生骨折。
　　（一）骨吸收因素
　　1．性激素缺乏  雌激素缺乏使破骨细胞功能增强，骨丢失加速，这是PMOP的主要病因；而雄激素缺乏在老年性OP的发病率中起了重要作用。
　　2．活性维生素D缺乏和PTH增高  由于高龄和肾功能减退等原因致肠钙吸收和1，25（OH）2 D3生成减少，PTH呈代偿性分泌增多，导致骨转换率加速和骨丢失。
　　3．细胞因子表达紊乱  骨组织的IL-1、IL-6和TNF增高，而护骨素（osteoprotegerin，OPG）减少，导致破骨细胞活性增强和骨吸收。
　　（二）骨形成因素
　　1．峰值骨量降低  青春发育期是人体骨量增加最快的时期，约在30岁左右达到峰值骨量（PBM）。PBM主要由遗传因素决定，并与种族、骨折家族史、瘦高身材等临床表象，以及发育、营养和生活方式等相关联。性成熟障碍致PBM降低，成年后发生OP的可能性增加，发病年龄提前。PBM后，OP的发生主要取决于骨丢失的量和速度。
　　2．骨重建功能衰退  可能是老年性OP的重要发病原因。成骨细胞的功能与活性缺陷导致骨形成不足和骨丢失。
　　（三）骨质量下降
　　骨质量主要与遗传因素有关，包括骨的几何形态、矿化程度、微损伤累积、骨矿物质与骨基质的理化与生物学特性等。骨质量下降导致骨脆性和骨折风险增高。
　　（四）不良的生活方式和生活环境
　　OP和OP性骨折的危险因素很多，如高龄、吸烟、制动。体力活动过少、酗酒、跌倒、长期卧床、长期服用糖皮质激素、光照减少、钙和维生素D摄人不足等。蛋白质摄人不足、莺养不良和肌肉功能减退是老年性OP的重要原因。危险因素越多，发生OP和OP性骨折的几率越大。
　　【临床表现】
　　（一）骨痛和肌无力
　　轻者无症状，仅在X线摄片或BMD测量时被发现。较重患者常诉腰背疼痛、乏力或全身骨痛。骨痛通常为弥漫性，无固定部位，检查不能发现压痛区（点）。乏力常于劳累或活动后加重，负重能力下降或不能负重。四肢骨折或髋部骨折时肢体活动明显受限，局部疼痛加重，有畸形或骨折阳性体征。
　　（二）骨折
　　常因轻微活动、创伤、弯腰、负重、挤压或摔倒后发生骨折。多发部位为脊柱、髋部和前臂，其他部位亦可发生，如肋骨、盆骨、肱骨甚至锁骨和胸骨等。脊柱压缩性骨折多见于PMOP患者，可单发或多发，有或无诱因，其突出表现为身材缩短；有时出现突发性腰痛，卧床而取被动体位。髋部骨折多在股骨颈部（股骨颈骨折），以老年性OP患者多见，通常于摔倒或挤压后发生。第一次骨折后，患者发生再次或反复骨折的几率明显增加。
　　（三）并发症
　　驼背和胸廓畸形者常伴胸闷、气短、呼吸困难，甚至发绀等表现。肺活量、肺最大换气量和心排血量下降，极易并发上呼吸道和肺部感染。髋部骨折者常因感染、心血管病或慢性衰竭而死亡；幸存者生活自理能力下降或丧失，长期卧床加重骨丢失，使骨折极难愈合。
　　【诊断与鉴别诊断】
　　（一）诊断
　　1．诊断线索  ①绝经后或双侧卵巢切除后女性；②不明原因的慢性腰背疼痛；③身材变矮或脊椎畸形；④脆性骨折史或脆性骨折家族史；⑤存在多种OP危险因素，如高龄、吸烟、制动、低体重、长期卧床、服用糖皮质激素等。
　　2．诊断标准  详细的病史和体检是临床诊断的基本依据，但确诊有赖于X线照片检查或BMD测定，并确定是低骨量[低于同性别PBM的1个标准差（SD）以上但小于2.5SD]、OP（低于PBM的2.5 SD以上）或严重OP（OP伴一处或多处骨折）。OP性骨折的诊断主要根据年龄、外伤骨折史、临床表现以及影像学检查确立。正、侧位X线片（必要时可加特殊位置片）确定骨折的部位、类型、移位方向和程度；CT和MRI对椎体骨折和微细骨折有较大诊断价值；CT三维成像能清晰显示关节内或关节周围骨折；MRI对鉴别新鲜和陈旧性椎体骨折有较大意义。
　　3．病因诊断  查找其病因（表8-8-1），并对骨折几率作出预测。
　　4．骨代谢转换率评价  一般根据骨代谢生化指标测定结果来判断骨转换状况。骨代谢生化指标分为骨形成指标和骨吸收指标两类，前者主要有血清骨源性碱性磷酸酶、骨钙素和1型胶原羧基前肽等；后者包括尿钙/尿肌酐比值、吡啶啉、脱氧吡啶啉和血抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）等。
　　（二）鉴别诊断
　　1．老年性OP与PMOP的鉴别  在排除继发性OP后，老年女性患者要考虑PMOP、老年性OP或两者合并存在等可能，可根据既往病史、BMD和骨代谢生化指标测定结果予以鉴别。
　　2．内分泌性OP  根据需要，选择必要的生化或特殊检查逐一排除。甲旁亢者的骨骼改变主要为纤维囊性骨炎，早期可仅表现为低骨量或OP。测定血PTH、血钙和血磷一般可予鉴别，如仍有困难可行特殊影像学检查或动态试验。其他内分泌疾病均因本身的原发病表现较明显，鉴别不难。
　　3．血液系统疾病  血液系统肿瘤的骨损害有时可酷似原发性OP或甲旁亢，此时有赖于血PTH、PTH相关蛋白（PTHrP）和肿瘤特异标志物测定等进行鉴别。
　　4．原发性或转移性骨肿瘤  转移性骨肿瘤（如肺癌、前列腺癌、胃肠癌等）或原发性骨肿瘤（如多发性骨髓瘤、骨肉瘤和软骨肉瘤等）的早期表现可酷似OP。当临床高度怀疑为骨肿瘤时，可借助骨扫描或MRI明确诊断。
　　5．结缔组织疾病  成骨不全的骨损害特征是骨脆性增加，多数是由于I型胶原基因突变所致。临床表现依缺陷的类型和程度而异，轻者可仅表现为OP而无明显骨折，必要时可借助特殊影像学检查或I型胶原基因突变分析予以鉴别。
　　6．其他继发性OP  见表8-8-2。有时，原发性与继发性OP也可同时或先后存在，应予注意。
　　【治疗】
　　按我国的OP诊疗指南确定治疗病例。强调综合治疗、早期治疗和个体化治疗；治疗方案和疗程应根据疗效、费用和不良反应等因素确定。合适的治疗可减轻症状，改善预后，降低骨折发生率。
　　（一）一般治疗
　　1．改善营养状况  补给足够的蛋白质有助于OP和OP性骨折的治疗，但伴有肾衰竭者要选用优质蛋白饮食，并适当限制其的摄人量。多进富含异黄酮（isoflavone）类食物对保存骨量也有一定作用。
　　2．补充钙剂和维生素D  不论何种OP均应补充适量钙剂，使每日元素钙的总摄入量达800～1 200mg。除增加饮食钙含量外，尚可补充碳酸钙、葡萄糖酸钙、枸橼酸钙等制剂。同时补充维生素D 400～600 IU/d。非活性维生素D主要用于OP的预防，而活性维生素D可促进肠钙吸收，增加肾小管对钙的重吸收，抑制PTH分泌，故可用于各种OP的治疗。骨化三醇[1，25（OH）2D3，钙三醇]或阿法骨化醇的常用量0.25μg/d，应用期间要定期监测血钙磷变化，防止发生高钙血症和高磷血症。
　　3．加强运动  多从事户外活动，加强负重锻炼，增强应变能力，减少骨折意外的发生。运动的类型、方式和量应根据患者的具体情况而定。需氧运动和负重锻炼的重点应放在提高耐受力和平衡能力上，降低摔倒和骨折风险。避免肢体制动，增强抵抗力，加强个人护理。
　　4．纠正不良生活习惯和行为偏差  提倡低钠、高钾、高钙和高非饱和脂肪酸饮食，戒烟忌酒。
　　5．避免使用致OP药物  如抗癫痫药、苯妥英、苯巴比妥、卡巴马嗪、扑米酮、丙戊酸、拉莫三嗪、氯硝西泮、加巴喷丁和乙琥胺等。
　　6．对症治疗  有疼痛者可给予适量非甾体抗炎药，如阿司匹林，每次0.3～0.6g，每日不超过3次；或吲哚美辛（消炎痛）片，每次25mg，每日3次；或桂美辛（吲哚拉新）每次150mg，3次/日；或塞来昔布（celecoxib），每次100～200mg，每日1次。发生骨折或遇顽固性疼痛时，可应用降钙素制剂。骨畸形者应局部固定或采用其他矫形措施防止畸形加剧。骨折者应给予牵引、固定、复位或手术治疗，同时应辅以物理康复治疗，尽早恢复运动功能。必要时由医护人员给予被动运动，避免因制动或废用而加重病情。
　　（二）特殊治疗
　　1．性激素补充治疗
　　（1）雌激素补充治疗：
　　1）治疗原则：雌激素补充治疗主要用于PMOP的预防，有时也可作为治疗方案之一。雌激素补充治疗的原则是：①确认患者有雌激素缺乏的证据；②优先选用天然雌激素制剂（尤其是长期用药时）；③青春期及育龄期妇女的雌激素用量应使血雌二醇的目标浓度达到中、晚卵泡期水平（150～300pg/ml或410～820pmol/L），绝经后5年内的生理性补充治疗目标浓度为早卵泡期水平（40～60pg/m1）；④65岁以上的绝经后妇女使用时应选择更低的剂量。
　　2）禁忌证：①子宫内膜癌和乳腺癌；②子宫肌瘤或子宫内膜异位；③不明原因阴道出-血；④活动性肝炎或其他肝病伴肝功能明显异常；⑤系统性红斑狼疮；⑥活动性血栓栓塞性病变。⑦其他情况，如黑色素瘤、阴道流血、血栓栓塞史、冠心病、耳硬化症、血卟啉症和镰状细胞性贫血等。伴有严重高血压、糖尿病、胆囊疾病、偏头痛、癫痫、哮喘、泌乳素瘤、母系乳腺癌家族史和乳腺增生者慎用雌激素制剂。
　　3）常用制剂和用量：①微粒化17-β-雌二醇，或戊酸雌二醇1～2mg/d；②炔雌醇10～20μg/d；③替勃龙（tibolone）1.25～2.5mg/d；④尼尔雌醇1～2mg/w；⑤雌二醇皮贴剂0.05～0.1mg/d。雌、孕激素合剂（dienogest）或雌、孕、雄激素合剂的用量小；皮肤贴剂可避免药物首经肝及胃肠道；鼻喷雌激素制剂（aerodiol）具有药物用量低、疗效确切等优点。
　　4）注意事项：①雌激素补充治疗的疗程一般不超过5年，治疗期间要定期进行妇科和乳腺检查；如子宫内膜厚度>5mm，必须加用适当剂量和疗程的孕激素；反复阴道出血者宜减少用量或停药。②一般口服给药，伴有胃肠、肝胆、胰腺疾病者，以及轻度高血压、糖尿病、血甘油三酯升高者应选用经皮给药；以泌尿生殖道萎缩症状为主者宜选用经阴道给药。③青春期和育龄期妇女的雌、孕激素的配伍可选用周期序贯方案，绝经后妇女可选用周期或连续序贯方案、周期或连续联合方案。
　　（2）雄激素补充治疗：用于男性OP的治疗。天然的雄激素主要有睾酮、雄烯二酮及二氢睾酮，但一般宜选用雄酮类似物苯丙酸诺龙（19-去甲17-苯丙酸睾酮，nandrolonephenylpropion）或司坦唑醇（吡唑甲睾酮，stanozolol）。雄激素对肝有损害，并常导致水钠潴留和前列腺增生，因此长期治疗宜选用经皮制剂。
　　2．选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERM）和选择性雄激素受体调节剂（SARM）  SERM主要适应于PMOP的治疗，可增加BMD，降低骨折发生率，但偶可导致血栓栓塞性病变。SARM具有较强的促合成代谢作用，有望成为治疗老年男性OP的较理想药物。
　　3．二膦酸盐  二膦酸盐抑制破骨细胞生成和骨吸收，主要用于骨吸收明显增强的代谢性骨病（如变形性骨炎、多发性骨髓瘤、甲旁亢等），亦可用于高转换型原发性和继发性OP、高钙血症危象和骨肿瘤的治疗，对类固醇性0P也有良效；但老年性OP不宜长期使用该类药物，必要时应与PTH等促进骨形成类药物合用。
　　常用的有三种：①依替膦酸二钠（etidronate，1-羟基乙膦酸钠）400mg/d：于清晨空腹时口服，服药1小时后方可进餐或饮用含钙饮料，一般连服2～3周。通常需隔月1个疗程。②帕米膦酸钠（pamidronate，3-氨基-1羟基乙膦酸钠）：用注射用水稀释成3mg/ml浓度后加入生理盐水中，缓慢静脉滴注（不短于6小时），每次15～60 mg，每月注射1次，可连用3次，此后每3月注射1次或改为口服制剂。本药的用量要根据血钙和病情而定，两次给药的间隔时间不得少于1周。③阿仑膦酸钠（alendronate，4-氨基-1羟丁基乙膦酸钠）的常用量为10mg/d，服药期间无需问歇；或每周口服1次，每次70 mg。④其他新型二膦酸盐制剂有唑来膦酸二钠（zoledronate disodium）、氯屈膦酸二钠（clodronate disodium）、因卡膦酸二钠（incadronate disodium）等，可酌情选用。
　　用药期间需补充钙剂，偶可发生浅表性消化性溃疡；静脉注射可导致二膦酸盐钙螯合物沉积，有血栓栓塞性疾病、肾功能不全者禁用。治疗期间追踪疗效，并监测血钙、磷和骨吸收生化标志物。
　　4．降钙素  降钙素为骨吸收的抑制剂，主要适用于：①高转换型OP；②OP伴或不伴骨折；③变形性骨炎；④急性高钙血症或高钙血症危象。主要制剂：①鲑鱼降钙素（miacalcic）为人工合成鲑鱼降钙素，每日50～l00U，皮下或肌内注射；有效后减为每周2～3次，每次50~l00U。②鳗鱼降钙素（elcatonin）为半人工合成的鳗鱼降钙素，每周肌注2次，每次20U，或根据病情酌情增减。③降钙素鼻喷剂，100 IU/d，其疗效与注射剂相同。
　　孕妇和过敏反应者禁用。应用降钙素制剂前需补充数日钙剂和维生素D。
　　5．甲状旁腺素（PTH）  小剂量PTH可促进骨形成，增加骨量。对老年性OP、PMOP、雌激素缺乏的年轻妇女和糖皮质激素所致的OP均有治疗作用。PTH可单用（400~800U/d），疗程6～24个月，或与雌激素、降钙素、二膦酸盐或活性维生素D联合应用。
　　6．其他药物  包括小剂量氟化钠、GH和IGF-I等。
　　（三）OP性骨折的治疗
　　治疗原则包括复位、固定、功能锻炼和抗OP治疗。
　　【预防】
　　加强卫生宣教，早期发现OP易感人群，以提高PBM值，降低OP风险。提倡运动和充足的钙摄入。成年后的预防主要包括降低骨丢失速率与预防骨折的发生。妇女围绝经期和绝经后5年内是治疗PMOP的关键时段。
　　（廖二元）
　　本篇参考文献
　　1．Kasper DL，Braunwald E，Fauci AS，et a1．Harrison's Principles of Internal Medicine．16th ed．New York：McGraw-Hill Company，2005
　　2．Goldman L，Ausiello D．Cecil Textbook of Medicine 22nd ed．Philadelphia：WB Saunders Company，2004
　　3．Kahn，CR．Joslins Diabetes Mellitus．14th ed．Lippincott：Williams & Wilkins，2005
　　4．Larsen PR，Kronenberg HM，Melmed S．Williams Textbook of Endocrinology．10th ed．Philadelphia：W．B．Saunders Company，2002
　　5．中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会．中国成人血脂异常防治指南．中华心血管病杂志，2007，35（5）：390-419
　　6．中华医学会糖尿病学分会代谢综合征研究协作组．中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议．中华糖尿病杂志，2004，12（3）：156-161