第三章  巨人症和肢端肥大症
　　生长激素（GH）分泌过多，在骨骺闭合之前引起巨人症（gigantism）（图7-3-1），而在骨骺闭合之后导致肢端肥大症（acromegaly）（图7-3-2，7-3-3）。同一患者可兼有巨人-肢端肥大症。
　　【病因】
　　生长激素（GH）和（或）胰岛素样生长因子-1（IGF-1）分泌过多的原因主要有垂体性和垂体以外的原因。①垂体性：占98％，以腺瘤为主（占垂体瘤的25％～30％），生长素瘤可自发于突变细胞，但也可因下丘脑GHRH过度刺激或生长抑素抑制减弱所致，70％～80％为大腺瘤。如发生在垂体部位的致密颗粒型（缓慢生长）或稀疏颗粒型（快速生长）GH细胞腺瘤或增生、GH和PRL混合细胞腺瘤、促催乳素生长激素细胞（nlammosomatotroph cell）腺瘤、嗜酸干细胞腺瘤、多激素分泌细胞腺瘤，偶可为多内分泌腺瘤1型的组成部分。②垂体外性：异位GH分泌瘤（如胰岛细胞癌）、GHRH分泌瘤（下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管类癌等伴垂体生长激素细胞增生）。
　　【发病机制】
　　垂体肿瘤发生的机制不明，可由于兴奋性G蛋白的α亚单位发生点突变所致。腺瘤细胞可有GHRH表达而起到旁分泌兴奋作用所致；GHRH还可刺激PRL分泌。IGF结合蛋白则可抑制瘤细胞增生并促使凋亡。大多GH瘤直径>10mm，大约30％肿瘤已伸向鞍外，约30％肿瘤具有侵袭性，如影响骨和硬脑膜，肿瘤还可同时分泌其他激素如PRL、TSH、ACTH等。由于GH分泌过多，继而使IGF-1产生过多，引起骨和软组织增生过度和代谢异常。肿瘤占位亦可导致腺垂体功能减退症。
　　【临床表现】
　　（一）巨人症
　　常始于幼年，生长较同龄儿童明显高大，持续长高直到性腺发育完全，骨骺闭合，身高可达2m或以上。若缺乏促性腺激素，性腺不发育，骨骺不闭合，GH可持续加速长高，软组织可表现为面部粗糙、手脚增厚增大，心、肺等内脏增大。若垂体瘤发展，迫使其他激素分泌减少，可导致腺垂体功能减退，精神不振，全身无力，毛发脱落，性欲减退，生殖器萎缩。多数可因心血管疾病而死亡。过多GH可拮抗胰岛素作用，导致糖耐量减低或糖尿病。
　　（二）肢端肥大症
　　发生率每年约3/100万，男女相当，多见于31～50岁。起病一般缓慢，使诊断延误5～10年，临床表现决定于垂体瘤的大小、发展速度、GH分泌情况以及对正常垂体和邻近组织压迫的影响。肢端肥大症既有GH分泌过多，又可有促性腺激素、TSH、ACTH分泌不足，使功能亢进与减退相混杂。患者可有软弱、乏力及缺乏活力。
　　垂体瘤可引起头痛、视物模糊、视野缺损、眼外肌麻痹、复视。大多数可因GH分泌过多而引起骨、软骨和软组织生长过度，如皮肤粗厚、皮脂腺分泌亢进（油质感），汗腺分泌亢进（多汗）。头面部表现尤为突出，唇肥厚，鼻唇沟隆起，头颅皮肤增厚呈脑回状，额部皱褶肥厚，鼻宽舌大。头围增大，下颌增大前突，齿间隙增宽，咬合困难，可有颞颌关节炎，眉弓和颧骨过长，鼻窦增大，声带变粗厚，发音低沉。手脚粗大、肥厚、手指变粗，不能做精细动作，所备鞋帽手套嫌小，成年后仍需增大尺码。可有皮肤色素沉着、黑棘皮病和多毛。骨关节病和关节痛发生率较高，累及肩、髋、膝关节、腰骶椎，关节活动障碍，关节僵硬，脊柱后突并有桶状胸，换气功能障碍，可促使肺部疾病的发生。足跟垫（heel pad）可增厚，肌软弱无力，甚至表现肌痛。
　　患者可伴有PRL分泌过多，而表现月经紊乱、溢乳、不育，男性则有性欲减退和阳痿。腕部软组织增生而可压迫正中神经，引起腕管综合征。腰椎肥大可压迫神经根而有剧烈疼痛。
　　本症患者预后较差，病残和死亡率较高，显然与并发症增多如心血管病、糖尿病、肺疾患和恶性病变有关，平均寿命减少10年。患者可有GH和IGF-1分泌过多而表现胰岛素抵抗，糖耐量减低（29％～45％）乃至糖尿病（10％～20％），胰岛素分泌增多引起高胰岛素血症，可伴有高甘油三酯血症，脂蛋白脂酶活性降低。
　　肺部疾病发生率增高，肺功能异常，肺活量降低，总肺量增加；可有上呼吸道和小气道狭窄，从而增加呼吸道感染、喘鸣和呼吸困难；可有睡眠呼吸暂停综合征，与舌大后脱垂、吸气性咽下部塌陷有关，故而增加患者死亡率。
　　心血管疾病主要表现为心肌肥厚、间质纤维化、心脏扩大、左室功能减退、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化。高血压与高胰岛素血症，肾小管钠再吸收增加、钠潴留，细胞外容量增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性和交感神经系统兴奋性增加有关。心血管病变与GH、IGF-1升高和漫长病程有关系。
　　本症患者可有1，25-（OH）2D3水平增高，而有肠钙吸收增加和高尿钙、尿结石增加。若有高钙血症应考虑伴有甲状旁腺功能亢进症（多内分泌腺瘤）。高磷血症与肾小管磷再吸收增加有关。此外，骨转换增加，有助于骨质疏松的发生。结肠息肉发生率高，且结肠、直肠癌发生率增高，与皮垂（skin tags）增多相关。
　　【诊断】
　　从起病到确诊往往延搁5～10年，诊断主要根据身高、典型面貌、肢端肥大、内脏增大、内分泌代谢紊乱证据和影像学检查异常。肢端肥大症为缓慢进展，累及心血管、代谢和骨骼关节肌肉的疾病，早期诊断有一定困难。24小时GH水平总值较正常值高出10～15倍，GH分泌脉冲数增加2～3倍，基础GH水平增加达16～20倍（正常值<5μg/L）；IGF-1（正常值<2.5ng/ml）升高可反映24小时GH分泌总体水平，可作为筛选和疾病活动性指标，也可作为本症治疗是否有效的指标。TRH、LHRH兴奋试验可有GH反常升高；GHRH、生长抑素不能改变GH水平；葡萄糖负荷（100g）后GH不能降低到正常值（0～5μg/L），可反而升高。下丘脑垂体区CT、MRI对诊断有较大帮助；CT、MRI不仅适用于颅脑病变而且亦可探查胸腔、腹腔等部位的病变。为确定本症患者是否还有腺垂体其他功能改变需要做整个垂体的功能检测如PRL、FSH/LH、TSH、ACTH及其相应靶腺功能测定。应与厚皮性骨膜病（pachydermoperiostosis）鉴别。类肢端肥大症（acromegaloidism）无肿瘤和生化激素异常，GH<1μg/L，无IGF-1异常升高。
　　【治疗】
　　本症是一种慢性进展性疾病，可因心血管病和呼吸道疾患而使死亡率增加2～3倍。治疗生长激素分泌瘤，一是解决占位性病变所引起的体征和症状，如头痛、视力改变；二是将GH分泌和IGF-1水平转为正常，尽可能保存腺垂体功能，具体指标是血清IGF-1降为正常，葡萄糖负荷后血GH可转为正常（<10μg/L甚至<5μg/L）。治疗主要措施有三：
　　（一）手术治疗
　　应作为首选，经蝶显微外科操作下，将肿瘤完全切除。蝶鞍内微腺瘤（<10mm）最适宜手术切除，而大腺瘤（>10mm）尤其向鞍上发展或伸向海绵窦者手术治愈率降低。术后基础血浆GH应<2.5μg/L，葡萄糖负荷后血浆GH应<1μg/L（可作为治愈标准）。微腺瘤切除后痊愈率可达90％，而大腺瘤则少于50％，手术并发症有尿崩症、脑脊液鼻漏、脑膜炎、腺垂体功能减退。
　　（二）放射疗法
　　作为术后残余肿瘤的辅助治疗。放疗的缺点是不能使肿瘤迅速缩小、改善视力和减少GH分泌。放疗包括常规高电压照射，总量45～50Gy，每周5次，共4～5周，疗效一般需要2～10年才能显示。放疗经5～10年可导致腺垂体功能减退，尤其原先已经垂体手术者。α粒子照射需要有回旋加速器，提供90Gy，对微腺瘤和大腺瘤分别经3年和5年使血浆GH<5μg/L，腺垂体功能减退症见于1/3患者。质子束放疗可提供120Gy，1/3患者可在2年内血浆GH<5μg/L，但在平均2～8年后可发生腺垂体功能减退症。伽玛刀为立体放疗，适用于垂体小病变，可防止视交叉、视神经和海绵窦结构的损伤，但其疗效尚待证实，副作用有头发脱落、视力丧失、垂体卒中、嗜睡、性格改变等。
　　（三）药物治疗
　　①溴隐亭为多巴胺D2受体激动剂，在患者中可降低血GH、IGF-1、PRL，改善临床症状（多汗、软组织肿胀、头痛、疲乏、血压降低、左室射血分数增加），改善视野，有利于糖尿病控制，剂量一般偏大，20～40mg/d，分4次口服，但1/3患者无效。由于此药对GH的抑制不完全，停药后可复发，故宜在术后、放疗尚未达效前应用以缓解临床症状。副作用有头晕、乏力、恶心、呕吐、便秘、直立性低血压、幻觉、随意运动障碍等。②奥曲肽为生长抑素类似物，半衰期约90分钟，可抑制生长素脉冲式分泌达8小时，可降低血浆GH（<5μg/L）和IGF_1水平。奥曲肽50～100μg，一日3次，皮下注射，经数周后可迅速改善临床症状，如多汗、头痛、乏力、感觉异常等；较长时期治疗后软组织肿胀消失，肿瘤缩小，亦可减轻心血管并发症如心力衰竭、高血压、心律失常等。长期奥曲肽治疗可缩小腺瘤，以经蝶鞍手术。副作用为恶心、腹部不适、腹泻、脂泻和胆石症等。也可合用DA激动剂溴隐亭或培高利特（pergolide）或卡麦角林（cabergoline）和奥曲肽，使GH<2.5μg/L、IGF-1达正常值而收效。③GH受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）可抑制受体二聚体化和构象改变，从而阻断GH信号发放，减少IGF-1生成，改善症状，尤其是糖耐量减退和糖尿病，但不能使垂体肿瘤缩小，GH分泌反而可增加。一日10～20mg，皮下注射，为此可与奥曲肽合用而收效。应注意监测肝酶活性，副作用有头痛、感冒综合征、注射部位反应。
　　肢端肥大症患者为达到满意治疗往往需要多种治疗途经的相互配合，以提高治疗效果。关于异位GHRH综合征治疗，应作有关肿瘤切除和（或）化疗等。
　　总之，在不适宜或拒绝手术治疗，肿瘤未压迫视神经和交叉，以及手术放疗失败者可用药物治疗，以保障腺垂体功能，一般药物治疗有效、安全，并能耐受良好，提高生活质量。