第五节  镇静催眠药中毒
　　镇静催眠药是中枢神经系统抑制药，具有镇静、催眠作用，过大剂量可麻醉全身，包括延髓。一次服用大剂量可引起急性镇静催眠药中毒（acute sedative-hypnotic poisoning）。长期滥用催眠药可引起耐药性和依赖性而导致慢性中毒。突然停药或减量可引起戒断综合征（withdrawal syndrome）。
　　【病因】
　　1950年以前常用的镇静催眠药是巴比妥类。20世纪50年代以后开始使用非巴比妥类药，但缺点也不少。1960年开始用抗焦虑药物苯二氮卓类，目前此类药物几乎取代了其他镇静催眠药。镇静催眠药分为：
　　（一）苯二氮卓类
　　1．长效类（半衰期>30小时）  氯氮草（chlordiazepoxide）、地西泮（diazepam）、氟西泮（flurazepam）。
　　2．中效类（半衰期6～30小时）  阿普唑仑、奥沙西泮（oxazepam）、替马西泮。
　　3．短效类  三唑仑（triazolam）。
　　（二）巴比妥类
　　1．长效类  巴比妥和苯巴比妥。
　　2．中效类  戊巴比妥、异戊巴比妥、布他比妥。
　　3．短效类  司可巴比妥、硫喷妥钠
　　（三）非巴比妥非苯二氮卓类（中效～短效）
　　水合氯醛、格鲁米特（glutethimide，导眠能）、甲喹酮（methaqualone，安眠酮）、甲丙氨酯（meprobamate，眠尔通）。
　　（四）吩噻嗪类（抗精神病药）
　　抗精神病药（antipsychotics）是指能治疗各类精神病及各种精神症状的药物，又称强安定剂或神经阻滞剂。按化学结构共分为五大类，其中吩噻嗪类药物按侧链结构的不同，又可分为三类：①脂肪族：例如氯丙嗪（chlorpromazine）；②哌啶类：如硫利达嗪（甲硫达嗪）；③哌嗪类：如奋乃静、氟奋乃静和三氟拉嗪。
　　【发病机制】
　　（一）药代动力学
　　镇静催眠药均具有脂溶性，其吸收、分布、蛋白结合、代谢、排出以及起效时间和作用时间，都与药物的脂溶性有关。脂溶性强的药物易通过血脑屏障，作用于中枢神经系统，起效快，作用时间短，称为短效药。
　　（二）中毒机制
　　苯二氮卓类中枢神经抑制作用与增强GABA能神经的功能有关。在神经突触后膜表面有由苯二氮卓类受体、GABA受体和氯离子通道组成的大分子复合物。苯二氮卓类与苯二氮卓受体结合后，可加强GABA与GABA受体结合的亲和力，使与GABA受体偶联的氯离子通道开放而增强GABA对突触后的抑制功能。
　　巴比妥类对GABA能神经有与苯二氮卓类相似的作用，但由于两者在中枢神经系统的分布有所不同，作用也有所不同。苯二氮卓类主要选择性作用于边缘系统，影响情绪和记忆力。巴比妥类分布广泛，但主要作用于网状结构上行激活系统而引起意识障碍。巴比妥类对中枢神经系统的抑制有剂量一效应关系，随着剂量的增加，由镇静、催眠到麻醉，以至延髓麻痹。非巴比妥非苯二氮卓类镇静催眠药物对中枢神经系统有与巴比妥类相似的作用。
　　吩噻嗪类药主要作用于网状结构，能减轻焦虑紧张、幻觉妄想和病理性思维等精神症状。这类作用是药物抑制中枢神经系统多巴胺受体，减少邻苯二酚氨生成所致。该类药物又能抑制脑干血管运动和呕吐反射，阻断a肾上腺素能受体，抗组胺及抗胆碱能等作用。
　　（三）耐受性、依赖性和戒断综合征
　　各种镇静催眠药均可产生耐受性和依赖性，因而都可引起戒断综合征。发生机制尚未完全阐明。长期服用苯二氮卓类使苯二氮卓类受体减少，是发生耐受的原因之一。长期服用苯二氮卓类突然停药时，发生苯二氮卓类受体密度上调而出现戒断综合征。巴比妥类、非巴比妥类以及乙醇发生耐受性、依赖性和戒断综合征的情况更为严重。发生依赖性的证据是停药后发生戒断综合征。戒断综合征的特点是出现与药理作用相反的症状，如停用巴比妥类出现躁动和癫痫样发作；停用苯二氮卓类出现焦虑和睡眠障碍。镇静催眠药间可有交叉耐受。致死量不因产生耐受性而有所改变。
　　吩噻嗪类药物临床用途较多，以氯丙嗪使用最广泛。本组药物口服后肠道吸收很不稳定，有抑制肠蠕动作用，肠内常可滞留很长时间，吸收后分布于全身组织，以脑及肺组织中含量最多，主要经肝代谢，大部分以葡萄糖醛酸盐或硫氧化合物形式排泄。药物排泄时间较长，半衰期为10～20小时，作用持续数天。
　　【临床表现】
　　（一）急性中毒
　　1．巴比妥类中毒  一次服大剂量巴比妥类，引起中枢神经系统抑制，症状严重程度与剂量有关。
　　（1）轻度中毒；嗜睡、情绪不稳定、注意力不集中、记忆力减退、共济失调、发音含糊不清、步态不稳和眼球震颤。
　　（2）重度中毒：进行性中枢神经系统抑制，由嗜睡到深昏迷。呼吸抑制由呼吸浅而慢到呼吸停止。可发生低血压或休克。常见体温下降。肌张力下降，腱反射消失。胃肠蠕动减慢。皮肤可起大疱。长期昏迷患者可并发肺炎、肺水肿、脑水肿和肾衰竭。
　　2．苯二氮卓类中毒  中枢神经系统抑制较轻，主要症状是嗜睡、头晕、言语含糊不清、意识模糊和共济失调。很少出现严重的症状如长时间深度昏迷和呼吸抑制等。如果出现，应考虑同时服用了其他镇静催眠药或酒等。
　　3．非巴比妥非苯二氮卓类中毒  其症状虽与巴比妥类中毒相似，但各有其特点。
　　（1）水合氯醛中毒：可有心律失常和肝肾功能损害。
　　（2）格鲁米特中毒：意识障碍有周期性波动。有抗胆碱能神经症状，如瞳孔散大等。
　　（3）甲喹酮中毒：可有明显的呼吸抑制，出现锥体束征（如肌张力增强、腱反射亢进和抽搐等）。
　　（4）甲丙氨酯中毒：常有血压下降。
　　4．吩噻嗪类中毒  最常见的为锥体外系反应，临床表现有以下三类：①震颤麻痹综合征；②静坐不能（akathisia）；③急性肌张力障碍反应，例如斜颈、吞咽困难和牙关紧闭等。此外在治疗过程中尚有直立性低血压、体温调节紊乱等。对氯丙嗪类药物有过敏的患者，即使治疗剂量也有引起剥脱性皮炎、粒细胞缺乏症及胆汁郁积性肝炎而死亡者。一般认为当一次剂量达2～4g时，可有急性中毒反应。由于这类药物有明显抗胆碱能作用，患者常有心动过速、高温及肠蠕动减少；对a肾上腺素能阻滞作用导致血管扩张及血压降低。由于药物具有奎尼丁样膜稳定及心肌抑制作用，中毒患者有心律失常、心电图PR及QT间期延长，ST段和T波变化。一次过量也可有锥体外系症状，中毒后有昏迷和呼吸抑制；全身抽搐少见。
　　（二）慢性中毒
　　长期滥用大量催眠药的患者可发生慢性中毒，除有轻度中毒症状外，常伴有精神症状，主要有以下三点：
　　1．意识障碍和轻躁狂状态  出现一时性躁动不安或意识蒙陇状态。言语兴奋、欣快、易疲乏，伴有震颤、咬字不清和步态不稳等。
　　2．智能障碍  记忆力、计算力和理解力均有明显下降，工作学习能力减退。
　　3．人格变化  患者丧失进取心，对家庭和社会失去责任感。
　　（三）戒断综合征
　　长期服用大剂量镇静催眠药患者，突然停药或迅速减少药量时，可发生戒断综合征。主要表现为自主神经兴奋性增高和轻重度神经和精神异常。
　　1．轻症  最后一次服药后1日内或数日内出现焦虑、易激动、失眠、头痛、厌食、无力和震颤。2～3日后达到高峰，可有恶心、呕吐和肌肉痉挛。
　　2．重症  突然停药后1～2日，有的在药物停用7～8日后出现癫痫样发作，有时出现幻觉、妄想、定向力丧失、高热和谵妄，数日至3周内恢复，患者用药量多为治疗量5倍以上，时间超过1个月。用药量大、时间长而骤然停药者症状严重。滥用巴比妥类者停药后发病较多、较早，且症状较重，出现癫痫样发作及轻躁狂状态者较多。滥用苯二氮卓类者停药后发病较晚，原因可能与中间代谢产物排出较慢有关，症状较轻，以焦虑和失眠为主。
　　【实验室检查】
　　1．血液、尿液、胃液中药物浓度测定  对诊断有参考意义。血清苯二氮卓类浓度测定对诊断帮助不大，因其活性代谢物半衰期及个人药物排出速度不同。
　　2．血液生化检查  如血糖、尿素氮、肌酐和电解质等。
　　3．动脉血气分析
　　【诊断与鉴别诊断】
　　（一）诊断
　　1．急性中毒  有服用大量镇静催眠药史，出现意识障碍和呼吸抑制及血压下降。胃液、血液、尿液中检出镇静催眠药。
　　2．慢性中毒  长期滥用大量催眠药，出现轻度共济失调和精神症状。
　　3．戒断综合征  长期滥用催眠药突然停药或急速减量后出现焦虑、失眠、谵妄和癫痫样发作。
　　（二）鉴别诊断
　　镇静催眠药中毒应与以下疾病相鉴别：
　　1．急性中毒与其他昏迷疾病  询问有无原发性高血压、癫痫、糖尿病、肝病、肾病等既往史，以及一氧化碳、酒精、有机溶剂等毒物接触史。检查有无头部外伤、发热、脑膜刺激征、偏瘫、发绀等。再做必要的实验室检查。经综合考虑，可作出鉴别诊断。
　　2．慢性中毒与躁郁病  慢性中毒轻躁狂状态患者易疲乏，出现震颤和步态不稳等。结合用药史可资鉴别。
　　3．戒断综合征与神经精神病相鉴别  原发性癫痫以往有癫痫发作史。精神分裂症、酒精中毒均可有震颤和谵妄，但前者有既往史，后者有酗酒史。
　　【治疗】
　　（一）急性中毒的治疗
　　1．维持昏迷患者重要器官功能
　　（1）保持气道通畅：深昏迷患者应予气管插管，以保证吸入足够的氧和排出二氧化碳。
　　（2）维持血压：急性中毒出现低血压多由于血管扩张所致，应输液补充血容量，如无效，可考虑给予适量多巴胺[0～20μg/（kg?min）作为参考剂量]。
　　（3）心脏监护：心电图监护，如出现心律失常，酌情给予抗心律失常药。
　　（4）促进意识恢复：给予葡萄糖、维生素B1和纳洛酮。用纳洛酮促醒有一定疗效，每次0.4～0.8mg静脉注射，可根据病情问隔15分钟重复一次。
　　2．清除毒物
　　（1）洗胃。
　　（2）活性炭：对吸附各种镇静催眠药有效。
　　（3）碱化尿液与利尿：用呋塞米和碱化尿液治疗，只对长效巴比妥类中毒有效，对吩噻嗪类中毒无效。
　　（4）血液净化：血液透析、血液灌流对苯巴比妥和吩噻嗪类药物中毒有效，危重患者可考虑应用之，对苯二氮卓类无效。
　　3．特效解毒疗法  巴比妥类中毒无特效解毒药。氟马西尼（flumazenil）是苯二氮卓类拮抗剂，能通过竞争抑制苯二氮卓类受体而阻断苯二氮卓类药物的中枢神经系统作用。剂量：0.2mg静脉注射30秒以上，每分钟重复应用0.3～0.5mg，通常有效治疗量为0.6～2.5mg。其清除半衰期约57分钟。此药禁用于已合用可致癫痫发作的药物，特别是三环类抗抑郁药，不用于对苯二氮卓类已有躯体性依赖和为控制癫痫而用苯二氮卓类药物的病人，亦不用于颅内压升高者。
　　4．对症治疗  吩噻嗪类药物中毒无特效解毒剂，应用利尿和腹膜透析无效。因此，首先要彻底清洗胃肠道。治疗以对症及支持疗法为主。中枢神经系统抑制较重时可用苯丙胺、安钠咖（苯甲酸钠咖啡因）等。如进入昏迷状态，可用盐酸哌甲酯（利他林）40～100mg肌注，必要时每半小时至1小时重复应用，直至苏醒。如有震颤麻痹综合征可选用盐酸苯海素（安坦）、氢溴酸东莨菪碱等。若有肌肉痉挛及张力障碍，可用苯海拉明25～50mg口服或肌注20～40mg。应积极补充血容量，以提高血压。拟交感神经药物很少需用，必要时可考虑重酒石酸问羟胺及盐酸去氧肾上腺素（新福林）等a受体激动剂。至于B受体激动剂如异丙基肾上腺素及多巴胺，即使用小剂量，也应慎重，否则可加重低血压（因周围B受体激动有血管扩张作用）。用利多卡因纠正心律不齐，最为适当。由于本类药物与蛋白质结合，所以应用强力利尿排出毒物的意义不大。病况急需，可考虑血液透析，但因药物在体内各组织分布较广，效果也不肯定。
　　5．治疗并发症
　　（1）肺炎：昏迷患者应常翻身、拍背和吸痰。发生肺炎时，针对病原菌给予抗生素。
　　（2）皮肤大疱：防止肢体压迫，清洁皮肤，保护创面。
　　（3）急性肾衰竭：多由休克所致，应及时纠正休克。少尿期，应注意水和电解质平衡。
　　（二）慢性中毒的治疗原则
　　1．逐步缓慢减少药量，最终停用镇静催眠药。
　　2．请精神科医师会诊，进行心理治疗。
　　（三）戒断综合征
　　治疗原则是用足量镇静催眠药控制戒断症状，稳定后，逐渐减少药量以至停药。具体方法是将原用短效药换成长效药如地西泮或苯巴比妥。可用同类药，也可调换成另一类药物。地西泮10～20mg或苯巴比妥1.7mg/kg，每小时一次，肌注，直至戒断症状消失。然后以其总量为一日量，分为3～4次口服，待情况稳定2天后，逐渐减少剂量。在减药时，每次给药前观察患者病情，如不出现眼球震颤、共济失调、言语含糊不清，即可减少5％～10％。一般在10～15天内可减完，停药。如有谵妄，可静脉注射地西泮使患者安静。
　　【预后】
　　轻度中毒无需治疗即可恢复。中度中毒经精心护理和适当治疗，在24～48小时内可恢复。重度中毒患者可能需要3～5天才能恢复意识。其病死率低于5％。
　　【预防】
　　镇静药、催眠药的处方、使用保管应严加控制，特别是对情绪不稳定和精神不正常的人应慎重用药。要防止药物的依赖性。长期服用大量催眠药的人，包括长期服用苯巴比妥的癫痫患者，不能突然停药，应逐渐减量后停药。